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黑色素瘤和获得性靶向治疗耐药中的氧化应激相关机制
摘要：黑色素瘤是一种高度侵袭性的癌症，预后最差，是皮肤癌中最致命的一种。BRAF 的激活突变是最常见的基因变异，存在于大约 50% 的黑色素瘤病例中。使用针对突变 BRAF 变体和 MEK（MAPK 通路中 BRAF 的下游信号靶点）的特异性抑制剂，可显著改善携带 BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者的无进展生存期和总生存期。尽管如此，尽管取得了这些进展，仍有大约 50% 的患者在治疗的第一年内产生耐药性，这是 BRAF 突变晚期黑色素瘤治疗的一个重大问题。了解这些机制是 BRAFi/MEKi 获得性耐药性研究的主流之一。遗传和表观遗传机制均有描述。此外，近年来，氧化应激已成为黑色素瘤发展各个阶段的另一大主要力量，从起始到进展，直至转移表型和化学抗性的出现，因此已成为治疗的目标。在本综述中，我们讨论了目前对黑色素瘤中氧化应激及其信号传导的认识，以及获得性靶向治疗耐药中的氧化应激相关机制。
MDR1 药物外排泵促进对 PROTACs 2 的内在和获得性耐药性
。CC-BY-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 12 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.12.02.470920 doi：bioRxiv 预印本
通过体内Htra2基因编辑预防小鼠获得性神经性听力损失
背景：衰老、噪音、感染和耳毒性药物是人类获得性神经性听力损失的主要原因，但治疗选择有限。CRISPR/Cas9 技术具有成为获得性非遗传性神经性听力损失的新治疗方式的巨大潜力。在这里，我们开发了 CRISPR/Cas9 策略来预防氨基糖苷类药物引起的耳聋，这是一种常见的获得性非遗传性神经性听力损失，通过破坏内耳中的 Htra2 基因来预防，该基因参与细胞凋亡，但在耳蜗毛细胞保护中尚未被研究。结果：结果表明，腺相关病毒 (AAV) 介导的 CRISPR/SpCas9 系统递送可改善新霉素诱导的细胞凋亡，促进毛细胞存活，并显着改善新霉素治疗小鼠的听力功能。AAV - CRISPR/Cas9 系统在体内的保护作用在暴露于新霉素后可持续长达 8 周。为了更有效地传递整个 CRISPR/Cas9 系统，我们还探索了 AAV - CRISPR/SaCas9 系统来预防新霉素引起的耳聋。SaCas9 系统的体内编辑效率平均为 1.73%。与未注射的耳朵相比，我们观察到注射耳朵的听觉脑干反应阈值有显著改善。在暴露于新霉素 4 周后，AAV - CRISPR/SaCas9 系统的保护作用仍然明显，听觉脑干反应阈值在 8 kHz 时改善高达 50 dB。
RTK/RAS 通路靶向治疗获得性耐药的原位建模
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 6 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.27.525958 doi：bioRxiv 预印本
RTK/RAS 通路靶向治疗获得性耐药的原位建模
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 1 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.27.525958 doi：bioRxiv 预印本
在资源有限的情况下诊断和管理获得性 XIII 因子缺乏症：病例报告
20. Zanon E、Pasca S、Sottilotta G、Molinari AC、Ferretti A、Di Gregorio P。重组 FXIII 治疗 FXIII 缺乏症患者的多中心真实世界经验：从药代动力学到临床实践。意大利 FXIII 研究。输血。2023；21(4)：350-5。
国际管制药品的可获得性：确保医疗和科研用途的充分可得性
除麻醉药品外，本报告还讨论了《1971年公约》管制的精神药物的供应情况。这些药物是治疗一系列严重健康疾病所必需的，其消费和可获得性令人十分担忧。据世界卫生组织（WHO）统计，精神障碍困扰着数亿人及其家庭，但大多数国家治疗此类疾病的资源不足。绝大多数国家用于精神卫生的卫生预算不到2%，导致许多中低收入国家超过75%的人口无法获得此类治疗。这一问题尚未引起足够的重视。用于治疗焦虑、失眠和癫痫等精神和神经疾病的精神药物消费水平在各国和各地区仍然差异很大。这一方面反映了医疗实践的多样性和处方模式的相关变化，另一方面也反映了缺乏关于此类物质消费的定量和定性的准确数据。
透明细胞肾细胞癌对一线治疗的原发性和获得性耐药性
摘要 与舒尼替尼相比，一线联合治疗的引入改善了转移性肾细胞癌 (mRCC) 的治疗效果。然而，一些患者要么具有固有的耐药性，要么在治疗后产生耐药性。根据所采用的治疗类型，许多因素都会导致对全身治疗的耐药性。然而，血管生成和肿瘤免疫微环境 (TIME) 是密不可分的。虽然血管生成和肿瘤微环境的操纵与缺氧有关，缺氧是肾细胞癌 (RCC) 发病机制的一个标志，但它只是 RCC 独特的肿瘤内和肿瘤间异质性中可能涉及的潜在因素之一，而且这种异质性仍然是动态的。通过整合肿瘤遗传和免疫标记，我们可能能够更正确地预测治疗反应并理解原发性或获得性耐药性的潜在机制。为了提供选择患者的工具并为开发克服耐药性的新策略提出假设，我们回顾了针对血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的原发性和获得性耐药机制的最新研究。由于 ccRCC 具有一些进化轨迹，我们可以使用进化方法选择患者的治疗和癌症预防策略。
探索获得性脑损伤后认知触发性异质性：提示理解的聚类分析
Natacha Cordonier，Marion Fossard，YvesTillé，Maud Champagne-Lavau。探索获得性脑损伤后认知务实的异质性：提示理解的聚类分析。《美国语言病理学杂志》，2023，32（6），第2752-2767页。10.1044/2023_AJSLP- 22-00389。hal-04330850
预防医院内获得性细菌感染的疫苗临床研发面临的挑战
引起内源性感染的细菌抗生素耐药性不断增加，这要求创新的方法来治疗和预防这些感染，并引起了人们对用于预防典型抗生素耐药性病原体的定植和感染的疫苗的新兴趣。然而，这类疫苗在后期临床开发中长期失败，原因仍未完全清楚。本文概述了目前和过去针对院内细菌病原体的疫苗开发；它进一步强调了与证明这些疫苗的临床疗效相关的具体挑战以及未来研究设计中需要考虑的事实。值得注意的是，这些疫苗主要适用于对目标病原体具有预先存在的免疫力、短暂或慢性免疫抑制和微生物组状态不明确的受试者。不可预测的发病率和不断变化的流行病学以及高度多变的遗传和免疫菌株特征使开发变得复杂。鉴于临床需求，重新考虑研究设计和预期似乎是有必要的：首先，疫苗开发需要建立在选择免疫作用机制和最佳接种时间点的明确理由之上，例如 (1) 预防（或减少）定植与预防感染，以及 (2) 增强预先存在的免疫反应与改变免疫反应的质量。此外，存在不同的、可能多余的免疫和微生物防御机制来提供对感染的保护。它们的相互作用尚不明确，但其结果是，它们的效果可能会叠加疫苗介导的感染消退，并导致无法证明疗效。这意味着，应通过对受试者级别的试验数据进行前瞻和回顾分析，以更好地表征试验人群中的患者亚群。统计和系统生物学方法可以帮助定义免疫和微生物生物标志物，以区分从疫苗接种中受益的人群和疫苗可能无效的人群。