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打破障碍：深入了解药物解码技术
药物解码的核心是揭示潜在药物化合物的分子结构。这需要确定分子内原子和化学键的排列，这类似于解决一个复杂的难题。解码使研究人员能够理解药物如何与其生物靶标相互作用，从而阐明其作用机制。这种理解对于优化治疗效果和最大限度地减少不良反应至关重要。通过阐明结构-活性关系，药物解码有助于设计具有增强安全性和改善疗效的分子，从而促进药物开发。准确的结构表征对于通过专利保护知识产权至关重要，可以保护制药公司在研发方面的投资。从历史上看，药物解码严重依赖于劳动密集型和耗时的技术，例如X射线晶体学和核磁共振 (NMR) 光谱学。这些方法虽然有效，但往往带来重大挑战，特别是在阐明复杂生物分子或膜结合受体的结构时。此外，它们在提供对配体-受体相互作用等动态过程的实时洞察方面的能力有限[4]。
药品短缺：预防和缓解药品短缺的政策建议概况评估
在过去二十年中，处方药短缺一直是美国广泛产品（包括化疗、抗生素和麻醉药）的长期问题。美国食品药品管理局 (FDA) 认为，当一种医疗产品的总市售供应量无法满足当前需求时，就会出现药物短缺。1 据 FDA 称，药物短缺在 2011 年达到顶峰，有超过 250 种新药短缺。尽管 FDA 与制造商成功合作，避免了 2022 年出现 222 种短缺，但短缺问题仍然存在，当年报告了 49 种新短缺药物。2 FDA 报告称，目前有 138 种药物短缺，尽管 FDA 的统计可能与其他来源的统计不同，这取决于它们的统计方式（例如，是否计算分配或缺货的药物）。药物短缺可能遍及整个处方药市场，包括品牌药物、仿制药、新产品和成熟产品。但是，有些产品比其他产品更容易出现短缺。例如，老药、商品化药和仿制药以及生产工艺复杂的无菌注射剂极易出现短缺。3 在 FDA 对短缺药品的研究中，67% 是具有仿制药的药品，63% 是无菌注射剂。4 同样，IQVIA 最近的一份报告指出，过去 6 年短缺的药品中有 84% 是仿制药，67% 是注射剂。5 人们普遍认为，以下根本原因导致了药品短缺：
了解药物受体相互作用：解锁药物作用的秘密
药物受体相互作用在药理学领域起关键作用，为理解药物如何发挥其治疗作用和人体内部副作用构成基础。这种复杂的相互作用涉及在细胞表面或细胞内存在的药物分子与特定受体的结合。结合事件会触发一系列分子事件，这些级联可能导致细胞功能改变，信号转导途径和生理反应。本文概述了药物受体相互作用的基本概念，强调了影响结合动力学，亲和力和选择性的关键因素。各种类型的药物相互作用，包括激动剂和拮抗剂相互作用，变构调节和偏置信号传导。此外，强调了解药物发现，开发和个性化医学中药物受体相互作用的重要性。计算建模和结构生物学的进步为这些相互作用的分子机制提供了见解，从而实现了合理的药物设计和优化。通过深入研究药物相互作用的复杂性，研究人员可以在最大程度地减少不良反应的同时获得优化药物疗效的宝贵见解。
肝细胞癌治疗中的抗糖酵解药：全身和局部选择
摘要：肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，也是与癌症相关死亡的第三主要原因。局部疗法，包括透射栓塞（TAE：平淡的栓塞），化学栓塞（TACE）和放射性栓塞，在治疗无法切除的HCC患者时表现出了生存益处。tae和Tace阻塞了肿瘤的动脉供应，导致缺氧和营养剥夺，并最终导致肿瘤坏死。栓塞阻止有氧代谢途径。然而，包括HCC在内的肿瘤使用“ Warburg效应”，并在栓塞中生存缺氧。 通过沃堡效应对缺氧的适应，这是1956年首次描述的，即即使在氧气存在的情况下，癌细胞也转变为糖酵解。 因此，这也称为有氧糖酵解。 在本文中，讨论了HCC的适应机制，包括糖酵解在内，并审查了先前报道或有可能在HCC治疗中使用的抗糖酵解处理，包括全身和局部区域选择。然而，包括HCC在内的肿瘤使用“ Warburg效应”，并在栓塞中生存缺氧。通过沃堡效应对缺氧的适应，这是1956年首次描述的，即即使在氧气存在的情况下，癌细胞也转变为糖酵解。因此，这也称为有氧糖酵解。在本文中，讨论了HCC的适应机制，包括糖酵解在内，并审查了先前报道或有可能在HCC治疗中使用的抗糖酵解处理，包括全身和局部区域选择。
肝细胞癌治疗中的抗糖酵解药：全身和局部选择
摘要：随着这个数字时代企业所面临的全球化和破坏，以及世界上爆发和疾病爆发等自然灾害的发生，供应链风险和这些风险的管理是企业的主要挑战，尤其是澳大利亚的服装零售商中小型企业。因此，这项研究是使用探索性案例研究方法进行的，并且数据是通过半结构化面对面的面对面访谈收集的，该访谈与来自20个澳大利亚中小型服装零售业务中小型企业的管理水平的关键线人，以识别各种供应链风险及其管理流程。这项研究发现了五个供应链风险，即供应风险，需求风险，财务风险，环境风险和运营风险，这些中小企业大多在供应链中面临。这项研究还发现，大多数研究的零售商缺乏正式的风险识别方法，尽管他们非正式地使用了反应性和主动的风险识别方法。此外，在大多数参与企业中，评估方法并未得到很好的确定，而供应商的监视与他们自己的绩效相比受到更多关注，以应对其供应链风险。这项研究是通过探索澳大利亚商业背景下的服装零售商供应链风险及其管理流程的第一个实证研究之一，从而为知识体系做出了贡献，这可以在其他领域的SME指导供应链设计决策中增加价值。
靶向蛋白质降解药物研发中的关键考虑因素
使用小分子抑制剂针对蛋白质的酶功能以及使用小分子激动剂和拮抗剂针对受体蛋白的功能是小分子药物开发的主要形式。这些小分子调节剂基于传统的占用驱动药理学方法。对于传统上被认为无法被小分子调节剂用药的蛋白质组空间，例如具有支架功能的酶、转录因子和缺乏明确的小分子结合位点的蛋白质，靶向蛋白质降解剂提供了使用事件驱动药理学方法对蛋白质组进行用药的机会。降解分子（PROTAC 或分子胶）将目标蛋白质 (POI) 和 E3 泛素连接酶拉近并与泛素-蛋白酶体系统 (UPS)（用于降解 POI 的细胞废物处理系统）结合。为了开发靶向蛋白质降解剂来满足治疗需求，将从几个方面考虑，即致病蛋白质的选择性降解、超出 Lipinski 五规则 (bRo5) 范围的降解剂的口服生物利用度、新的 E3 泛素连接酶和分子胶降解剂的需求以及新药物模式的耐药性。本综述将说明靶向蛋白质降解药物发现和开发中几个未被充分讨论的关键考虑因素：1）影响 PROTAC 分子选择性的因素以及 PROTAC 的设计以选择性降解协同病理蛋白质；2）结合多组学方法开发检测方法，以鉴定新的 E3 连接酶及其相应的配体以及分子胶降解剂；3）分子设计以提高 bRo5 PROTAC 的口服生物利用度；4）降解剂的耐药性。
了解药物敏感性并应对癌症耐药性 Jeffrey W. Tyner 1,2、Franziska Haderk 3,4,5、Anbarasu Kumaraswamy 6、Linda B. Bau
减少肿瘤细胞负担的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗或免疫治疗。许多肿瘤可以通过正常运作的免疫系统成功根除，其他肿瘤可以通过对肿瘤有细胞毒性和/或增强抗肿瘤免疫反应的治疗方案消除。然而，晚期肿瘤的完全缓解很少见，而且太多肿瘤会适应并对治疗产生耐药性。因此，治疗耐药性仍然是实现癌症患者所需“治愈”的重大限制。事实上，人们认为耐药性是大多数癌症相关死亡的根本原因。对这一问题的关注导致了几十年来对耐药性原因和可能的解决方案的广泛研究。导致耐药性的潜在原因有很多，包括肿瘤向耐药克隆的克隆进化（1）、多药流出泵的表达和/或活性增加（2）、癌症干细胞的难以捉摸的性质（3）以及表观遗传状态的转变在塑造这些细胞的可塑性中的作用（4）、微环境对癌症所有特征的影响（5），包括酸度变化（6），酸度变化在改变代谢状态方面发挥作用（7）和调节自噬等循环机制（8）。事实上，大多数这些原因在机制上是相互关联的，从而形成了复杂而动态的化学耐药环境，而有效的挽救方案通常难以实现。显然，这一重大的未满足的医疗需求需要新的方法来了解耐药性，以及更有效的治疗策略来预防或逆转促进肿瘤存活的耐药机制。理想情况下，这些新方法将建立在对肿瘤和肿瘤细胞在药物治疗下进化时发生的生物学变化、特定环境压力如何选择特定的肿瘤特征、以及可以与肿瘤分子特征协调的广泛细胞状态的转变等新的、细致的知识之上。
