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World File Search System转运体
脑损伤后的行为和转录组变化......
摘要：去甲肾上腺素 (NE) 在塑造行为结果方面起着不可或缺的作用，包括焦虑/抑郁、恐惧、学习和记忆、注意力和转移行为、睡眠-觉醒状态、疼痛和成瘾。然而，尚不清楚 NE 释放失调是这些行为适应不良取向的原因还是结果，其中许多与精神疾病有关。为了解决这个问题，我们使用了一种独特的遗传模型，其中大脑特异性囊泡单胺转运体-2 (VMAT2) 基因表达在 NE 阳性神经元中被去除，从而禁用整个大脑中的 NE 释放。我们通过将 floxed VMAT2 小鼠与在多巴胺 β -羟化酶 (DBH) 基因启动子下表达 Cre 重组酶的小鼠杂交来设计 VMAT2 基因剪接和 NE 耗竭。在这项研究中，我们对 VMAT2DBHcre KO 小鼠进行了全面的行为和转录组学表征，以评估中枢 NE 在行为调节中的作用。我们证明了 NE 耗竭会产生抗焦虑和抗抑郁样作用，改善情境恐惧记忆，改变转移行为，降低对安非他明的运动反应，并在非快速眼动 (NREM) 阶段诱导更深的睡眠。相反，NE 耗竭不会影响空间学习和记忆、工作记忆、对可卡因的反应以及睡眠-觉醒周期的结构。最后，我们使用此模型来识别在没有 NE 释放的情况下可以上调或下调的基因。我们发现突触囊泡糖蛋白 2c (SV2c) 基因表达在几个大脑区域（包括蓝斑 (LC)）中上调，并且能够验证这种上调是长期社交失败脆弱性的标志。NE 系统是一个复杂且具有挑战性的系统，由于它分布在大脑中，因此涉及许多行为取向。在我们的研究中，我们揭示了 NE 神经传递在多种行为中的具体作用，并将其与分子基础联系起来，为未来理解 NE 在健康和疾病中的作用开辟了方向。
胰腺 β 细胞内的细胞器间串扰
胰腺 β 细胞通过产生和分泌胰岛素在葡萄糖稳态中发挥关键作用。胰岛素释放受损会导致慢性高血糖症，并导致 2 型糖尿病 (T2D) 的发展。胰岛素储存在分泌颗粒中，当血糖水平升高时，分泌颗粒被运输到质膜上，然后胞吐到循环系统中。将葡萄糖代谢与胰岛素分泌联系起来的机制很复杂，涉及 Ca 2+ 和磷脂信号传导。膜接触位点 (MCS) 是细胞器膜紧密相邻的特殊区域，为两个区域之间的非囊泡脂质交换和 Ca 2+ 运输提供了管道，但它们对正常 β 细胞功能的重要性尚不清楚。在这里，我们发现了一种涉及 ER 和胰岛素颗粒的新型 MCS，它们促进了两个细胞器之间的脂质交换。氧固醇结合蛋白 (OSBP) 是一种胞浆脂质转运蛋白 (LTP)，它以 Ca 2+ 和 pH 依赖的方式被募集到这些 MCS 中，并催化颗粒状 PI(4)P 与 ER 胆固醇的交换。这种机制对于正常的胰岛素分泌至关重要。跨膜蛋白 24 (TMEM24) 是一种 ER 锚定的 LTP，它与质膜 (PM) 动态相互作用并为其提供磷脂酰肌醇（其他磷酸肌醇的前体）。我们发现 TMEM24 定位在空间和时间上受 Ca 2+ 和二酰甘油 (DAG) 调节，并且从 PM 分离后，它稳定在 ER-线粒体 MCS 上。TMEM24 的缺失导致 ER 和线粒体 Ca 2+ 失调、ATP 产生受损以及胰岛素分泌减少。高分辨率成像进一步显示，TMEM24 还位于靠近线粒体的一组新合成的胰岛素颗粒附近。这些细胞器接触还由线粒体上的电压依赖性阴离子通道 (VDAC) 和 Mitofusin-2 以及胰岛素颗粒上的囊泡核苷酸转运体 (VNUT) 的存在定义。VNUT 表达减少会消除线粒体和胰岛素颗粒之间的相互作用，并导致胰岛素颗粒的生物合成和胞吐受损。总之，我们的研究结果强调了不同 MCS 在维持正常 β 细胞功能方面的重要作用。
宿主-病原体界面的靶向蛋白质降解
Ahn, G., Banik, SM, Miller, CL, Riley, NM, Cochran, JR 和 Bertozzi, CR (2021) LYTACs 与去唾液酸糖蛋白受体结合，实现靶向蛋白质降解。《自然化学生物学》，17 (9)，937–946。https://doi.org/10.1038/s41589-021-00770-1 Alabi, SB 和 Crews, CM (2021) 靶向蛋白质降解的重大进展：PROTACs、LYTACs 和 MADTACs。《生物化学杂志》，296，100647。https://doi.org/10.1016/j。 jbc.2021.100647 Banik, SM, Pedram, K., Wisnovsky, S., Ahn, G., Riley, NM 和 Bertozzi, CR (2020) 溶酶体靶向嵌合体用于降解细胞外蛋白质。《自然》，584 (7820)，291–297。https://doi. org/10.1038/s41586-020-2545-9 Baptista, CG, Lis, A., Deng, B., Gas-Pascual, E., Dittmar, A., Sigurdson, W. 等人 (2019) 弓形虫 F-box 蛋白 1 是寄生虫复制过程中子细胞支架功能所必需的。PLoS Path，15 (7)，e1007946。 https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007946 Benamrouz, S., Conseil, V., Chabe, M., Praet, M., Audebert, C., Blervaque, R. 等人 (2014) Cryptosporidium parvum 诱发的小鼠回盲腺癌和 Wnt 信号传导。Dis Model Mech，7 (6), 693–700。https://doi.org/10.1242/ dmm.013292 Bensimon, A., Pizzagalli, MD, Kartnig, F., Dvorak, V., Essletzbichler, P., Winter, GE 等人。 (2020) SLC 转运体的靶向降解揭示了多次跨膜蛋白对配体诱导的蛋白水解的适应性。细胞化学生物学，27 (6)，728–739 e729。https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.04.003 Bond, MJ, Chu, L., Nalawansha, DA, Li, K. & Crews, CM (2020) VHL 募集 PROTAC 靶向降解致癌 KRAS(G12C)。ACS 中心科学，6 (8)，1367–1375。https://doi。 org/10.1021/acscentsci.0c00411 Bondeson, DP、Mares, A.、Smith, IED、Ko, E.、Campos, S.、Miah, AH 等人 (2015) 小分子 PROTAC 催化体内蛋白质敲低。《自然化学生物学》，11 (8)，611–617。https://doi. org/10.1038/nchembio.1858 Bondeson, DP、Smith, BE、Burslem, GM、Buhimschi, AD、Hines, J.、Jaime-Figueroa, S. 等人 (2018) 从使用混杂弹头的选择性降解中吸取的 PROTAC 设计经验。《细胞化学生物学》，25 (1)，78–87.e75。 https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2017.09.010 Bougdour, A.、Durandau, E.、Brenier-Pinchart, M.-P.、Ortet, P.、Barakat, M.、Kieffer, S. 等人。 (2013) 弓形虫对宿主细胞的颠覆
Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞