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超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展*
免疫检查点分子阻断剂 （ immune checkpoint blockade ， ICB ） 是肿瘤免疫治疗的有效策略之一 ， 其中靶向程序 性死亡受体 -1 （ programmed death receptor-1 ， PD-1 ） / 程 序性死亡配体 -1 （ programmed death-ligand 1 ， PD-L1 ） 的单克隆抗体主要在 TME 中发挥调节免疫细胞功能 的作用。 CD8 + T 细胞是抗肿瘤反应中极具破坏性的 免疫效应细胞群 ， 其浸润到 TME 的密度是影响免疫 检查点阻断治疗结果的预测指标 [ 18 ] 。研究表明 ， PD- 1/PD-L1 检查点抑制剂与化疗药物联合使用是治疗晚 期非小细胞肺癌的有效方法 ， 然而其在肝癌 、 前列腺 癌等实体肿瘤中效果并不理想 [ 19 ] 。为了增强 PD-L1 抗体免疫治疗疗效 ， Li 等 [ 20 ] 开发了一种偶联抗 PD- L1 单克隆抗体和负载多西紫杉醇 （ docetaxel ， DTX ） 多 功能微泡系统 ， 联合超声空化效应增加肿瘤细胞的凋 亡率和 G2-M 阻滞率 ， 还可以通过促进 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞的增殖 、 降低细胞因子 VEGF 和 TGF-β 的水平来增强抗肿瘤作用。为了提高 PD-L1 抗体在 肝癌中的治疗效果 ， Liu 等 [ 21 ] 设计了一种携带 PD-L1 抗体和二氢卟吩 e6 （ chlorin e6 ， Ce6 ） 的靶向纳米药物 递送系统 ， 该类靶向纳泡可通过 PD-L1 抗体主动靶向 作用 ， 促进 Ce6 在肿瘤部位的聚集与释放 ， 并通过超 声介导 Ce6 声敏效应促进肿瘤细胞凋亡 、 诱导肿瘤细 胞发生免疫原性死亡 ， 同时通过 PD-L1 抗体对 PD- 1/PD-L1 信号通路的阻断促进 CD8 + T 在肿瘤组织中 浸润 ， 两者协同发挥抗肿瘤免疫反应。为了增强肿瘤 内部免疫细胞渗透 ， Wang 等 [ 22 ] 提出一种将 PD-L1 靶 向的 IL-15 mRNA 纳米疗法和 UTMD 结合的治疗策 略 ， 通过声孔效应特异性地将 IL-15mRNA 转染到肿 瘤细胞中 ， 激活 IL-15 相关的免疫效应细胞 ， 同时阻 断 PD-1/PD-L1 通路 、 诱导免疫原性死亡进而启动强 大的全身免疫反应。 3.3 超声联合载药微泡调节 TME 免疫抑制状态
制造用于医疗器械开发的不透射线、载药可吸收聚合物
图 4. 10-12 周内纵向监测射线不透性、机械强度、钆 (Gd) 和双嘧达莫 (DPA) 释放情况。(A) 以亨斯菲尔德单位 (HU) 为单位测量的射线不透性随时间推移逐渐降低，与机械强度 (B) 的下降趋势相吻合，机械强度以千克 (kg) 为单位评估为断裂载荷。(C、D) Gd 和 DPA 含量稳步降低，反映出它们在研究期间的控制释放。PPDO，聚对二氧杂环己酮。
基于外泌体的药物输送系统的载药技术
外泌体是一种直径为40~100nm、具有双层膜包裹的细胞外囊泡，作为天然载体具有免疫原性低、在血液中稳定性高、可将药物直达细胞等优点，能够在细胞间进行运输，有利于细胞间物质和信息的交换，通过装载外源性药物（如小分子药物、跨膜蛋白、核酸药物等）来改变受体细胞的功能状态。外泌体作为药物载体的关键是将外源性药物有效地装载到外泌体中，而这一任务对外泌体作为药物载体的功能化研究是一个挑战。目前，超声处理、电穿孔、转染、孵育、挤压、皂苷辅助装载、转基因、冻融循环、热冲击、pH梯度法、低渗透析等方法已被用于将这些药物装载到外泌体中。本综述旨在概述外泌体各种药物装载技术的优缺点。
载药双靶向氧化石墨烯基分子印迹复合材料及癌胚抗原识别
功能性氧化石墨烯（GO）由于其面积大、毒性低、表面带有多种功能基团等特性，在生物医学研究领域引起了广泛关注，1,2因此，GO在药物输送方面具有良好的应用前景。3例如，徐建军研究组报道了一种基于氧化石墨烯（GO）和MnWO4的多功能诊疗纳米平台，GO作为载体，由于非共价作用，对抗癌药物盐酸阿霉素（DOX）有较高的负载量，且可在较低的pH值下触发药物释放。4蒋建军研究组通过将DNA适体与聚多巴胺氧化石墨烯纳米片相结合，制备了一种刺激响应性纳米平台，用于可控药物的输送和释放，GO纳米片作为阿霉素（DOX）的纳米载体。 5 Li 的研究小组设计并合成了肝素和聚乙烯亚胺 - 叶酸修饰的氧化石墨烯，以靶向具有高 DOX 负载能力的生物材料，从而增强细胞摄取。6 尽管许多药物输送
ORIGINALRESEARCH G250 抗原靶向载药纳米气泡与超声靶向纳米气泡破坏相结合：潜在的 N
目的：基于靶向药物递送系统设计靶向G250抗原的替雷帕霉素纳米泡（G250-TNBs），并将G250-TNBs与超声靶向纳米泡破坏（UTND）相结合，实现对肾细胞癌（RCC）的协同治疗。方法：采用成膜-复水法结合机械冲击和静电相互作用制备替雷帕霉素纳米泡（TNBs）。采用生物素-链霉亲和素桥接法将抗G250纳米抗体附着到TNBs表面，制备G250-TNBs。评估G250-TNBs靶向RCC细胞G250抗原的能力以及G250-TNBs与UTND在RCC治疗中的协同疗效。结果：制备的G250-TNBs平均粒径为368.7±43.4nm，包封率为68.59%±5.43%，载药率为5.23%±0.91%。体外实验显示，G250-TNBs对人肾癌786-O细胞的亲和力显著高于TNBs（P<0.05），且G250-TNBs+UTND处理组（G250-TNBs+UTND组）对786-O细胞增殖的抑制作用和诱导786-O细胞凋亡的作用显著增强（P<0.05）。在裸鼠异种移植模型中，与TNBs相比，G250-TNBs能够靶向移植瘤，显著增强肿瘤的超声显像。与其余各组相比，G250-TNBs+UTND组的肿瘤体积明显较小，肿瘤生长抑制率较高，凋亡指数较高（P <0.05）。结论：G250-TNBs联合UTND治疗可将抗肿瘤药物输送至肾细胞癌局部，提高局部有效药物浓度，增强抗肿瘤疗效，为肾细胞癌的靶向治疗提供了一种潜在的新方法。关键词：纳米泡，G250抗原，纳米抗体，靶向药物输送系统，肾细胞癌，替西罗莫司
载药治疗诊断组合包被立方体可增强针对癌细胞的靶向性和疗效
摘要 立方体是纳米生物工程的产物，是一种自结构脂质纳米粒子，其作用类似于载药的诊断探针。本文，我们描述了一种制备组合载药立方体的简单方法，经原理验证，该立方体具有治疗癌细胞的作用以及诊断能力。抗癌药物顺铂和紫杉醇组合装载在立方体中。立方体上涂有一层聚-Ɛ-赖氨酸，这有助于避免药物最初的爆发性释放，并允许缓慢和持续释放以获得更好的疗效。用透射电子显微镜对立方体进行成像，并通过差示扫描量热法和X射线衍射图研究在体外分析其分散性。显微图像描绘了球形多角结构，很容易区分。分析表明，药物均匀分散在整个立方体中。通过 zeta 电位测量、体外释放和包封率研究进行了进一步表征。体外研究表明，立方体涂层最初成功地减少了药物的爆发性释放，并证实了随着时间推移，药物释放缓慢而持续。使用人肝癌 HepG2 细胞系评估了涂层、未涂层和空白立方体的细胞毒性比较，发现这些制剂完全无毒，与空白制剂相似。通过阻抗测量和荧光成像证实了立方体对 HeLa 细胞的治疗效果。此外，用涂层组合立方体处理的细胞阻抗降低证明了 HeLa 细胞的损伤，这通过荧光显微镜得到证实。