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World File Search System阿糖胞苷
急性髓系白血病对小分子药物的耐药机制
AML 是一种侵袭性血癌，其特征是恶性造血干细胞和祖细胞不受控制地增殖。全面的基因组研究揭示了这种疾病的遗传复杂性，从而导致了更完善的分类系统和风险分层 [ 1 – 4 ]。长期以来，AML 的治疗纯粹以化疗为基础，阿糖胞苷和蒽环类药物是大多数一线治疗中的标准治疗方法 [ 5 , 6 ]。然而，随着对该疾病遗传异质性的了解不断增加，以及相关针对遗传病变的药物的开发努力，治疗前景开始发生变化。2017 年，FLT3 抑制剂米哚妥林是首个获得当局批准的 AML 小分子 [ 7 ]。从那时起，已经开发了大量小分子。这些抑制剂已经获批或目前处于临床前或临床试验的不同阶段。尽管这些药物在临床上取得了无可争议的成功，但原发性耐药或复发是一个巨大的临床问题。因此，了解和克服耐药机制是临床医生和研究人员面临的一项重大挑战。在这篇综述中，我们重点介绍了目前对临床上最相关、权威机构批准的 AML 小分子药物的遗传和非遗传耐药机制的了解。这些药物包括各种 FLT3 抑制剂、IDH1/IDH2 抑制剂和
ISMP 为医院提供有针对性的用药安全最佳实践
本最佳实践的目标是确保长春花生物碱仅通过静脉途径给药。如果通过鞘内途径而非静脉途径给药，长春花生物碱（例如，长春花 BLAS 汀、长春瑞滨、长春花 CRIS 汀、长春花 CRIS 汀脂质体）可能导致致命的神经系统影响。长春花 CRIS 汀特别成问题，是与意外鞘内给药相关的最常见报告的长春花生物碱。世界各地都报告了因用注射器将药物注射到脊髓液而不是静脉注射而导致死亡的病例。例如，全球已报告了 130 多例通过错误途径注射长春花 CRIS 汀的病例。这种情况经常发生在误用长春花 CRIS 汀注射器而不是阿糖胞苷、氢化可的松或甲氨蝶呤注射器给同一患者注射脊髓液时。当鞘内注射长春花碱时，中枢神经系统会受到破坏，并从注射部位向外扩散。这种用药错误的少数幸存者经历了毁灭性的神经损伤。尽管各国和国际安全机构一再警告，但因这种错误而死亡的事件仍然时有发生。目前市售的所有长春花碱的产品标签上都带有特殊警告（“仅供静脉注射——如果通过其他途径给药会致命”）。
ISMP 为医院提供有针对性的用药安全最佳实践
本最佳实践的目标是确保长春花生物碱仅通过静脉途径给药。如果通过鞘内途径而非静脉途径给药，长春花生物碱（长春花 BLAS 汀、长春瑞滨、长春花 CRIS 汀、长春花 CRIS 汀脂质体等）可能导致致命的神经系统影响。长春花 CRIS 汀特别成问题，是与意外鞘内给药相关的最常见报告的长春花生物碱。世界各地都报告了因用注射器将药物注射到脊髓液而不是静脉注射而导致死亡的病例。例如，全世界已报告了 130 多例长春花 CRIS 汀被注射到白血病患者的病例。这种情况经常发生在误用长春花 CRIS 汀注射器而不是阿糖胞苷、氢化可的松或甲氨蝶呤注射器时，这些药物应该注射到同一白血病患者的脊髓液中。当长春花碱被鞘内注射时，中枢神经系统会受到破坏，并从注射部位向外扩散。这种用药错误的少数幸存者经历了毁灭性的神经损伤。尽管各国和国际安全机构一再警告，但这种错误造成的死亡仍然时有发生。目前市售的所有长春花碱的产品标签上也都带有特殊警告（“仅供静脉注射——如果通过其他途径给药会致命”）。
发现 NOTCH1 是治疗 MLL 重排白血病的有希望的靶点
摘要：MLL 重排 (MLL r) 是导致预后不良的急性白血病的原因。因此，迫切需要新的治疗方法。NOTCH1 通路在包括急性白血病在内的许多癌症的发病机制中起着关键作用。使用 CRISPR/Cas9 MLL-AF4/-AF9 易位模型，新开发的毒性副作用较小的 NOTCH1 抑制剂 CAD204520 使我们能够揭示 NOTCH1 作为 MLL r 白血病的致病驱动因素和潜在治疗靶点的影响。我们的 MLL r 模型和 MLL r 细胞系的 RNA 测序 (RNA-seq) 和 RT-qPCR 显示 NOTCH1 通路过表达和激活。令人惊讶的是，我们证实了白血病患者中这种表达水平升高。我们还证明 CAD204520 治疗 MLL r 细胞可显着降低 NOTCH1 及其靶基因以及 NOTCH1 受体表达。类似阿糖胞苷治疗未观察到这种现象，表明小分子具有特异性。因此，使用 CAD204520 治疗导致剂量依赖性增殖和活力降低、细胞凋亡增加，并通过下调 MLL 和 NOTCH1 靶基因诱导细胞周期停滞。总之，我们的研究结果揭示了 NOTCH1 通路在 MLL 或白血病中的致癌相关性。抑制该通路可产生特定的抗白血病作用，并为进一步在临床环境中进行评估铺平了道路。
ISMP 为医院提供有针对性的用药安全最佳实践
本最佳实践的目标是确保长春花生物碱仅通过静脉途径给药。如果通过鞘内途径而非静脉途径给药，长春花生物碱（长春花 BLAS 汀、长春瑞滨、长春花 CRIS 汀、长春花 CRIS 汀脂质体等）可能导致致命的神经系统影响。长春花 CRIS 汀特别成问题，是与意外鞘内给药相关的最常见报告的长春花生物碱。世界各地都报告了因用注射器将药物注射到脊髓液而不是静脉注射而导致死亡的病例。例如，全世界已报告了 130 多例长春花 CRIS 汀被注射到白血病患者的病例。这种情况经常发生在误用长春花 CRIS 汀注射器而不是阿糖胞苷、氢化可的松或甲氨蝶呤注射器时，这些药物应该注射到同一白血病患者的脊髓液中。当鞘内注射长春花碱时，中枢神经系统会受到破坏，并从注射部位向外扩散。这种用药错误的少数幸存者经历了毁灭性的神经损伤。尽管各国和国际安全机构一再警告，但因这种错误而死亡的事件仍然时有发生。目前市售的所有长春花碱的产品标签上都带有特殊警告（“仅供静脉注射——如果通过其他途径给药会致命”）。
帕唑帕尼诱发手足皮肤反应
手足综合征又称掌跖红斑、掌跖红斑、手掌和足底毒性红斑或 Burgdorf 综合征，是一种常见的化疗药物皮肤反应。手足综合征会影响手掌、足底、手足背侧、咬合、摩擦和受压区域。手掌和足底会出现对称性红斑和水肿，并伴有神经性疼痛。它可能发展为脱屑、糜烂和溃疡，并形成水疱。手掌比足底更易受到影响。最常见的致病药物为阿霉素、脂质体阿霉素、多西他赛、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷、卡培他滨，但也可由紫杉醇、羟基脲、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、顺铂、柔红霉素、依托泊苷、长春瑞滨、伊立替康、表柔比星等药物引起。近年来，随着多激酶抑制剂在肿瘤学中的应用，已报道了具有独特临床特征的掌跖反应。帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可引起手足皮肤反应，表现为手足红斑、角化结节、大疱、疼痛和刺痛感。如果在开始使用帕唑帕尼治疗后发现手或脚出现此类变化，则应评估患者是否有副作用。必要时应调整治疗，严重者应考虑停用帕唑帕尼。我们介绍了一例因帕唑帕尼而导致手足皮肤反应的病例。
Kura Oncology 和 Kyowa Kirin 在美国血液学会年会上报告了 Ziftomenib 的积极联合数据
– Kura Oncology 将于今天美国东部时间上午 8:00 举办虚拟投资者活动 – 圣地亚哥和东京，2024 年 12 月 9 日 – Kura Oncology, Inc. (Nasdaq: KURA，“Kura”）和 Kyowa Kirin Co., Ltd. (TSE: 4151，“Kyowa Kirin”）提供了来自 KOMET-007 的令人鼓舞的临床数据，这是一项 1 期剂量递增试验，研究了 ziftomenib，一种高选择性口服研究性 menin 抑制剂，联合标准治疗，包括阿糖胞苷/柔红霉素 (7+3) 和维奈克拉/阿扎胞苷 (ven/aza)，用于治疗 NPM1 突变 (NPM1-m) 和 KMT2A 重排 (KMT2A-r) 急性髓系白血病 (AML) 患者。这些数据在 2024 年美国血液学会 (ASH) 年会上公布。在 Kura 网站的海报和演示文稿部分，您可以找到一份口头报告，重点介绍 ziftomenib 联合 7+3 治疗新诊断 (1L) NPM1-m 和 KMT2A-r 不良风险 i AML，以及一张海报，介绍 ziftomenib 联合 ven/aza 治疗复发/难治性 (R/R) NPM1-m 和 KMT2A-r AML。在研究的 1a 期剂量递增部分的所有队列中评估的所有剂量水平的 Ziftomenib 联合治疗通常耐受性良好。未观察到剂量限制性毒性、ziftomenib 相关 QTc 延长的证据、药物相互作用或附加骨髓抑制。在 7+3 组合队列中，2% (1/51) 的患者发生了靶向分化综合征 (DS)。发生率≥20%的≥3级治疗性不良事件包括发热性中性粒细胞减少症、血小板计数减少、贫血和中性粒细胞减少症计数减少以及白细胞计数
套细胞淋巴瘤患者的继发性恶性肿瘤
目的：随着现代治疗的出现，套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者更常经历长期缓解，从而导致长期幸存者人数不断增加。随访护理包括识别和管理治疗相关的迟发效应，例如继发性恶性肿瘤 (SM)。我们进行了一项基于人群的研究，以描述 MCL 患者的 SM 负担。方法：纳入了瑞典所有主要诊断为 MCL、年龄 ≥ 18 岁且在 2000 年至 2017 年之间确诊的患者，以及最多 10 名单独匹配的人群比较者。随访时间为诊断/匹配后十二个月，直至死亡、移民或 2019 年 12 月（以先发生者为准）。使用 Anderson-Gill 方法（考虑重复事件）估计患者和比较者中的 SM 发生率，并以风险比 (HR) 表示，其 95% 置信区间 (CI) 已根据诊断时的年龄、日历年、性别和既往事件次数进行了调整。结果：总体而言，对 1 452 名患者和 13 992 名对照者进行了平均 6.6 年的随访。在患者中，230 名 (16%) 至少出现一次 SM，观察到 264 次 SM。相对于对照者，患者的 SM 发生率更高，HR 调整 = 1.6（95%CI：1.4 – 1.8），并且在所有主要治疗组中均观察到更高的发生率：Nordic-MCL2 方案、R-CHOP、R-苯达莫司汀、依鲁替尼、来那度胺和 R-CHOP/阿糖胞苷。与 Nordic-MCL2 相比，使用 R-苯达莫司汀治疗与 SM 风险增加独立相关，HR 调整 = 2.0（95%CI：1.3 – 3.2）。患者中的风险人群包括诊断年龄较高（p < 0.001）、男性（p = 0.006）和有淋巴瘤家族史（p = 0.009）。患者患黑色素瘤、其他皮肤肿瘤和其他造血和淋巴系统恶性肿瘤的风险较高。结论：MCL 幸存者患 SM 的风险较高，尤其是如果接受 R-苯达莫司汀治疗。长期缓解所需的强化治疗是一个问题，需要过渡到具有持续疗效但患 SM 风险较低的治疗方案。