近年来,由于各种环境污染的内分泌干扰化学物质 (EDC),人们对食品的关注度不断提高。EDC 有可能通过破坏生态平衡造成环境危害。1 主要的女性性激素 17b-雌二醇 (E2) 在 EDC 的富集过程中起着至关重要的作用。E2 是最小的天然雌激素类固醇激素,对青春期、成年期和大部分妊娠期女性生殖组织(如胸腔、子宫、肠道蠕动和阴道)的发育和调节非常重要。2,3 由于激素对环境的生理影响,天然存在的雌激素结合物已成为食品工业的一个新问题。4 在这些天然环境雌激素中,E2 的潜力远远大于主要代谢物雌三醇 (E3) 和雌酮 (E1)。 E2 被广泛用于饲料加工行业,非法用于促进动物生长、产奶量、提高牛和家禽的肥肉比例。1,5,6 尽管 E2 在女性体内发挥着一些关键作用,但当 E2 通过食物链污染进入人体时,会带来一些不良影响,如肿瘤、乳腺癌、内分泌紊乱、细胞生长异常等。7 尤其是 E2 的高活性,即使在非常低的水平
一旦乳腺癌通过转移扩散到远处器官,其预后相对较差。转移性乳腺癌细胞通过上皮-间质转化和表观遗传调控机制从肿瘤微环境中获得侵袭性特征。细胞色素 p450 19A1 (CYP19A1; EXC 1.14.1) 是一种芳香酶,由雌激素分泌细胞在内质网中产生,可将雄激素转化为雌激素。位于 15 号染色体的基因 CYP19A1 编码的人胎盘芳香酶对于雄烯二酮芳香化为雌酮至关重要。在女性人群中,乳腺癌是死亡的主要原因。在健康女性中,雌激素不仅主要分泌在卵巢中,还分泌在乳腺、骨骼、皮肤和脂肪组织中。然而,绝经后,雌激素主要在乳腺组织中产生。此外,约 60% 的绝经前癌症和 75% 的绝经后癌症都依赖雌激素。雌激素生物合成的转化过程包括雄激素 19-甲基的羟基化,随后甲基被同时消除,导致 A 环芳香化(图 2)[3]。
胆囊癌 (GBC) 是一种罕见但恶性程度最高的胆道肿瘤。它通常在晚期才被诊断出来,常规治疗方法并不令人满意。作为蛋白酶体抑制剂,硼替佐米 (BTZ) 在 GBC 中表现出优异的抗肿瘤能力。然而,其长期治疗效果受到其耐药性、稳定性差和高毒性的限制。本文报道了 BTZ 封装的 pH 响应性雌酮共聚物纳米粒子 (ES-NP (BTZ; Ce6)) 用于 GBC 特异性靶向治疗。由于 GBC 中雌激素受体表达高,ES-NP (BTZ; Ce6) 可以通过 ES 介导的内吞作用迅速进入细胞并聚集在细胞核附近。在酸性肿瘤微环境 (TME) 和 808 nm 激光照射下,BTZ 被释放,Ce6 产生 ROS,从而破坏“反弹”反应通路蛋白,如 DDI2 和 p97,从而有效抑制蛋白酶体并增加细胞凋亡。与使用 BTZ 单药治疗的传统治疗相比,ES-NP (BTZ; Ce6) 可以在较低 BTZ 浓度下显著阻碍疾病进展并提高其耐药性。此外,ES-NP (BTZ; Ce6) 在患者来源的异种移植动物模型和其他五种类型的实体肿瘤细胞中表现出类似的抗肿瘤能力,揭示了其作为广谱抗肿瘤制剂的潜力。