乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤类型,而三阴性乳腺癌(TNBC)的发病率约占乳腺癌总数的15%~20%。1以阿霉素(DOX)为代表的蒽环类药物是TNBC化疗不可缺少的核心药物,可用于早期TNBC的治疗。2但DOX的耐药问题不容忽视,严重限制了其临床应用,因此积极寻找一种高效、低毒、靶向广的肿瘤耐药逆转剂成为该研究领域的重点靶点。黄芪是一种历史悠久、药用价值很高的中草药,常被用作免疫调节剂,以改善抗肿瘤药物的副作用。黄芪苷IV(AS-IV)是黄芪中具有生物活性的皂苷,具有很强的抗氧化活性。3
摘要 背景 PD-1/PD-L1通路导致肿瘤抗原的丢失和CD8+T细胞的耗竭是肿瘤免疫逃逸的重要因素,近年来,中医药在肿瘤治疗中的研究日益增多,环黄芪醇(CAG)是黄芪中的有效活性分子,具有抗病毒、抗衰老、抗炎等作用,但其抗肿瘤作用及机制尚不明确。方法 在MC38和CT26小鼠移植瘤模型中探究CAG的抗肿瘤作用,通过单细胞多组学测序进一步分析CAG的抗肿瘤作用,利用靶标反应可及性分析技术寻找CAG的靶蛋白,随后利用共聚焦显微镜、免疫共沉淀和突变质粒转染等技术探讨CAG的抗肿瘤机制。最后,研究了CAG与PD-1抗体在小鼠或类器官中的联合抗肿瘤作用。结果我们发现CAG能有效抑制体内肿瘤的生长,我们的单细胞多组学图谱显示CAG促进肿瘤细胞表面抗原的呈递,并以增强CD8+T细胞的杀伤功能为特征。在机制上,CAG与其靶蛋白组织蛋白酶B结合,进而抑制主要组织相容性复合体I(MHC-I)的溶酶体降解并促进MHC-I聚集到细胞膜上,增强肿瘤抗原的呈递。同时,CAG与PD-1抗体的联合使用有效增强了异种移植小鼠和结直肠癌类器官中CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力。结论我们的数据首次报道了组织蛋白酶B下调赋予抗肿瘤免疫力,阐明了天然产物CAG的抗肿瘤机制。
异鼠李素(ISO)(3'-甲氧基-3,4',5,7-四羟基黄酮)是一种黄酮醇苷配基,富含于水果、蔬菜和茶叶中,以及沙棘、驱虫斑鸠和黄芪等传统药物中(3,4)。多种研究表明,ISO具有显著的免疫调节、抗炎、心脑血管保护作用(5-7)。此外,其抗癌作用已在结肠癌(8)、乳腺癌(9)和肺癌(10)中得到证实。在这些肿瘤中,ISO通过抑制细胞增殖和迁移以及激活细胞凋亡(10,11)表现出全面的抗肿瘤活性。尽管ISO对癌细胞的抑制作用已被广泛研究,但其在OC治疗中的潜在作用和分子机制仍不清楚。