详细内容或原文请订阅后点击阅览
新分子在短短 11 天内消灭小鼠的侵袭性淋巴瘤肿瘤
BCL6 是淋巴瘤的驱动因素，可抑制参与细胞死亡的基因。斯坦福大学医学院设计的一种新分子可阻断 BCL6 活性并激活触发细胞死亡的下游基因。一种有助于保持淋巴瘤细胞生长的蛋白质可以用来对抗癌症本身。斯坦福大学医学院的研究人员设计了一种分子，可以重定向其中一个[...]
来源:SciTech日报BCL6 是淋巴瘤的驱动因素，可抑制参与细胞死亡的基因。斯坦福大学医学院设计的一种新分子可阻断 BCL6 活性并激活触发细胞死亡的下游基因。
一种有助于保持淋巴瘤细胞生长的蛋白质可以用来对抗癌症本身。斯坦福大学医学院的研究人员设计了一种分子，可以将 B 细胞淋巴瘤最常见的蛋白质驱动因素之一重新定向为激活细胞死亡，每天两次的治疗在 11 天内消除了小鼠的侵袭性淋巴瘤肿瘤。
这项工作扩展了研究人员多年来制定的策略。他们不是简单地阻断致癌蛋白质，而是创造了一种小分子，将其与另一种能够激活细胞自身自毁程序的蛋白质物理连接。研究人员相信，同样的总体策略可能适用于其他癌症和自身免疫性疾病。
“我们正试图从根本上从根本上对抗癌症——获取癌症的驱动力，然后重新连接它以激活细胞死亡机制，”病理学教授兼发育生物学教授杰拉尔德·克拉布特里（Gerald Crabtree）医学博士、大卫·科恩（David Korn）医学博士说。
Crabtree 与 Krishnan-Shah 家族教授、化学和系统生物学教授 Nathanael Gray 博士共同担任该研究的高级作者，该研究发表在《Cell》上； Stephen Hinshaw，博士，分子和细胞生理学助理教授；迈克尔·格林博士是 MD 安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤转化和实验室研究主任。研究生 Meredith Nix 和博士后学者 Sai Gourisankar 博士是该研究的主要作者。
BCL6 使淋巴瘤细胞保持活力
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是血癌非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，通常由一种名为 BCL6 的蛋白质驱动。在健康的免疫细胞中，BCL6 与 DNA 结合并暂时关闭通常会停止生长或引发细胞死亡的基因，从而使细胞在免疫反应期间有时间繁殖。
一旦威胁过去，其他蛋白质就会修改 BCL6 并使其失去沉默这些基因的能力。然后，不再需要的免疫细胞会经历细胞凋亡，这是一种程序性的细胞死亡形式，允许身体去除多余的、受损的或癌细胞，而不会引起炎症或组织损伤。
在淋巴瘤中，BCL6 可以保持在“开启”位置，持续抑制死亡基因并允许恶性细胞不受限制地繁殖。克拉布特里、格雷和他们的同事不仅希望消除这种抑制，还希望积极增加杀死细胞的基因的表达。他们转向化学诱导接近，这是一种利用化学键迫使分子聚集在一起的技术，否则这些分子很少或根本不相互作用。
TCIP3 激活沉默的死亡基因
他们所得的分子 TCIP3 将 BCL6 与可逆转其促癌活性的蛋白质结合在一起。 “一侧与 BCL6 结合，”Nix 解释道。 “另一侧结合 P300 和 CBP 两种蛋白质中的任何一种，将称为乙酰基标记的化学标签添加到附近的蛋白质上。”当 BCL6 接收到乙酰基标签时，它无法再抑制参与细胞死亡的下游基因。 P300 和 CBP 还会向组蛋白（DNA 围绕其包装的蛋白质）添加乙酰基标签。这些变化使DNA变得松散，使其能够接触转录因子，即开启基因所需的蛋白质。
分子胶强化效果
治疗小鼠的肿瘤消失了
DOI：10.1016/j.cell.2026.06.037
在 Google 和 Google 新闻上关注我们。
这种机制超越了现有的 BCL6 靶向药物，后者通常会阻断蛋白质或导致其降解。 Nix 说：“我们不仅要缓解 BCL6 带来的抑制；我们还积极驱动这些细胞死亡基因的表达，这就是为什么我们能够获得真正有效的化合物。”他将这种差异与松开汽车刹车和踩油门的区别进行了比较。
为了确定该分子为何如此有效，研究人员使用 X 射线检查其结晶形式的原子级结构，并准确了解它如何连接蛋白质。由此产生的结构暴露了一个意想不到的特征：一旦 TCIP3 将蛋白质拉到一起，它们就会彼此形成几个额外的化学接触，从而有助于将整个复合物固定到位。这些额外的相互作用使混合分子比研究人员预期的更强大。
“我们利用结构研究和生物物理测量来确定 TCIP3 作为一种分子胶，将这些蛋白质锚定在一起，”Gourisankar 说。结构发现使化学家能够使分子两半之间的连接更加牢固，保留有用的接触，而不是让分子弯曲并损失能量。由此产生的 TCIP3 化合物可以在极低浓度下杀死实验室培养的淋巴瘤细胞。
然后，研究人员将人类淋巴瘤细胞植入小鼠体内，让肿瘤生长，然后每天给动物注射两次 TCIP3。 Nix 说：“到 11 天时，接受 TCIP3 治疗的肿瘤完全消失，而对照动物的肿瘤仍然存在。”接受治疗的动物没有表现出明显的毒性迹象，血液测试也没有检测到炎症信号的增加，尽管TCIP3也消除了生发中心——快速分裂的免疫细胞簇，强烈依赖于BCL6，并且与淋巴瘤中变得异常的细胞类型相同。
这种效应也指向了另一种可能的应用。生发中心细胞会导致某些自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和重症肌无力，因此研究人员提出，类似于 TCIP3 的分子最终可能有助于对抗这些疾病。
TCIP3 和相关化合物在进行临床测试之前仍需要大量工作。在考虑进行人体试验之前，该分子需要在其他动物物种中进行额外的化学精炼和评估。即便如此，更广泛的策略——使用二价或双头分子来重定向而不是简单地抑制癌症驱动蛋白——可能适用于其他目标。研究人员现在正在寻找其他可以以类似方式操纵的癌症驱动蛋白。
“这可能是解决其他细胞死亡抑制因子或控制我们想要在癌症中激活的基因的转录因子的有效方法，”尼克斯说。
参考文献：“一种将赖氨酸乙酰转移酶与癌基因诱导的细胞死亡联系起来的二价分子胶”，作者：Meredith N. Nix、Sai Gourisankar、Kevin J. Bowman、Sabin A. Nettles、Haopeng Yang、Brendan G. Dwyer、Roman C. Sarott、Hind Abuzaid、Michael M. Martinez、Nick Phillips、Vincent Cabaud、Artur Hakobyan、Vahram Arakelov， Garik Petrosyan、Aram Davtyan、Yanlan Wang、Juste M. Simanauskaite、Bryan A. Romero、Hannah M. Jones、Andrey Krokhotin 和 Gerald R. Crabtree，2026 年 7 月 20 日，Cell。
不错过突破：加入 SciTechDaily 时事通讯。该研究由美国国立卫生研究院（拨款 CA276167、CA163915、R01CA3044298、MH126720-01、S10OD028697-01、R01CA201380 和 1K99CA296700-01）、霍华德休斯医学研究所、玫琳凯基金会、威廉姆斯资助基金会、维克多家族基金、Ed 和 Beatriz Schweitzer、David L. Sze 和 Kathleen Donahue 跨学科奖学金以及 PhRMA 基金会药物发现博士前奖学金。