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科学家现在可以在近分子分辨率下观察 DNA 折叠
这一发现最终可能使 DNA 包装在细胞中用于疾病诊断和治疗成为可能。在保存的细胞中，新开发的荧光探针使研究人员能够将单个染料分子精确定位在 3 纳米以内，接近 DNA 双螺旋本身的宽度。相同的分子还可以揭示 DNA 的包装方式 [...]
来源:SciTech日报这一发现最终可能使 DNA 包装在细胞中用于疾病诊断和治疗成为可能。
在保存的细胞中，新开发的荧光探针使研究人员能够将单个染料分子精确定位在 3 纳米以内，接近 DNA 双螺旋本身的宽度。同样的分子还可以揭示 DNA 在活细胞内的包装和移动方式，为科学家提供了一种在不杀死细胞的情况下以前所未有的分辨率检查染色质的方法。
当研究小组在三名癌症患者的蜡保存肠组织上测试探针时，他们发现了另一个显着差异。肿瘤中的 DNA 明显比旁边的健康组织中的 DNA 更松散、更分散。其他研究发现，随着癌症的发展，DNA 逐渐解开，从而提高了其折叠程度最终提供有关肿瘤进展程度或侵袭性的信息的可能性。
医生目前使用已有一个多世纪历史的染色技术通过肉眼评估这些活检。 《分子细胞》杂志中描述的新方法最终可能会添加有关 DNA 在三维空间中如何排列的信息，作为癌症诊断和治疗的另一个线索。
“使用相同的染料，我们可以做两种截然不同的事情。在活细胞中，我们可以观察 DNA 的移动，这告诉我们染色质（细胞中 DNA 的自然状态）的行为方式。在保存的细胞中，我们可以放大，直到我们几乎达到 DNA 分子本身的规模。结合这两种方法有助于我们以前所未有的分辨率看到人类生物学的主要控制层之一，”该研究的高级作者、ICREA 研究教授 Pia Cosma 解释道。
DNA 折叠控制哪些基因打开
每个人体细胞都将约两米（6.6 英尺）长的 DNA 封装在一个狭小的空间中。 DNA 折叠的紧密程度有助于确定哪些基因处于活跃状态，哪些基因处于关闭状态。
研究活细胞中的组织一直很困难。大多数 DNA 折叠图像都来自已经死亡的细胞，因为用于追踪单个成分的强大显微镜技术通常依赖于活细胞无法忍受的刺激性化学物质和强激光。
闪烁探针使活体 DNA 的视野更加清晰
巴塞罗那基因组调控中心（CRG）、香港城市大学和南方医科大学广东省人民医院（广东省医学科学院）的研究人员设计了可以克服这一限制的荧光探针。
这些染料被称为 HoT，可以自行进入活细胞并与 DNA 结合。它们被设计为间歇性闪烁、打开和关闭，而不是持续发光。研究人员在活体人类皮肤细胞和实验室培养的海拉癌细胞中对它们进行了测试。
眨眼行为对于生成更清晰的图像至关重要。如果所有染料同时发光，它们的信号就会模糊在一起。通过在单个探针打开时检测它们，先进的显微镜可以确定它们的位置。然后，计算机程序将数千张快照组合起来，创建出比传统显微镜生成的图像锐利十倍左右的图像。
“关键的挑战是设计具有正确闪烁行为的荧光团以实现超分辨率成像，”该研究的共同高级作者、香港城市大学的 Hongyan Sun 教授说道。
该方法揭示了癌症以外的差异
最清晰的图像仍然需要保留细胞
DOI：10.1016/j.molcel.2026.08.010
传统显微镜无法清楚地区分间隔小于约 200 纳米的物体。研究人员利用新型探针以及名为 STORM 的超分辨率技术，以 20 纳米的分辨率对活细胞内的 DNA 进行可视化。
他们在化学保存的实验室细胞中实现了更高的精度，其中细胞结构被固定到位。利用另一种名为 MINFLUX 的显微镜技术，该团队将单个染料分子定位在十亿分之三米（即 3 纳米）以内。
“DNA 双螺旋的直径约为 2 纳米，因此 3 纳米的定位精度使我们非常接近 DNA 分子本身的物理尺度，”该研究的第一作者 Aiping Wang 说道。
这些探针在人体细胞外也能发挥作用。研究人员将它们应用于斑马鱼眼组织切片。斑马鱼可以再生受损的视网膜，这一过程被认为涉及细胞释放 DNA，以便它们能够再次变得灵活。
研究人员还测试了人工智能是否可以根据这些详细图像来区分细胞。他们使用了 AINU（“AI of the Nucleus”的缩写），这是该团队于 2024 年推出的一个程序，用于检查核 DNA 的超分辨率图像，以找出人眼无法看到的微妙模式。
在对活细胞的新图像进行训练后，AINU 能够以 96% 至 98% 的准确率区分皮肤细胞和干细胞。尽管这两种细胞类型含有相同的 DNA，但它们的包装方式不同，人工智能能够检测到这些差异。
AINU 最初只对被杀死并保存的细胞起作用。现在，将其与新的荧光探针结合起来，该程序就可以分析活细胞。研究人员希望同样的原理最终能够帮助区分癌组织和健康组织，或识别用于再生医学的有前途的干细胞。
该技术仍然有重要的局限性。荧光分子广泛覆盖 DNA，而不是识别特定基因，最高分辨率的图像是从保存的细胞而不是活细胞中获得的。
团队目前正在针对此限制进行后续工作。 MINFLUX 还具有对活细胞中的探针进行成像的潜力。
参考文献：“HoT 自动闪烁探针可在活细胞和组织中进行实时、超分辨率染色质成像”，作者：Aiping Wang、Shanshan Liu、Heng Shi、Mikhail Rotkevich、Carlotta Viana、Huizhong、Limeizhong、LingkuanMeng、YanwuLi、GuirongChen、XiaomingZhu、ZhenzhenMa、BingFu、AlvaroCastells-Garcia、JieZhang、HongyanSun 和 MariaPia科斯玛，2026 年 8 月 28 日，《分子细胞》。
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