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“经纪人”一家人帮忙收拾牢房
法兰克福歌德大学的一个团队对人类 E3 连接酶进行了编目，揭示了它们的关系、在细胞功能中的作用以及对药物发现的影响，特别是在开发 PROTAC 等靶向疗法方面。
来源:Scientific Inquirer维持细胞秩序是一项重大的后勤挑战：单个哺乳动物细胞含有数十亿个蛋白质分子，必须精确地合成、部署和去除这些蛋白质分子。在泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 中，要降解的蛋白质被几个泛素蛋白链标记，然后被蛋白酶体降解。关键步骤是靶点选择：E3 连接酶是通过结合特定靶蛋白并协调 E2 酶的泛素转移而充当分子“经纪人”的酶。
由于 E3 连接酶仅识别一组有限的靶蛋白，因此细胞维持着大量且多样化的 E3 连接酶库。法兰克福歌德大学生物化学 II 研究所的 Ramachandra M. Bhaskara 博士领导的一个研究小组现已将“经纪人家族”的所有成员编入目录，并首次绘制了人类 E3 连接酶如何相互关联，以及这对功能、底物识别和药物发现意味着什么。
为了描述代理家族（即所谓的“E3 ligome”），研究人员对 E3 连接酶特征进行了人工智能支持的计算比较，然后在细胞培养实验中验证了关键功能推论。通过这种方式，法兰克福研究人员定义了 13 个主要家族以及亚家族，它们捕获了 E3 连接酶家族成员之间更多的相似性，而不是共享的氨基酸序列和结构特征。 Bhaskara 解释道：“我们的数据驱动机器学习方法揭示了家庭特有的功能。例如，一个家庭的成员对于 DNA 修复程序和防止意外细胞死亡很重要，而另一个家庭的成员则参与抗病毒防御。”
除了在蛋白质降解中的作用外，E3 连接酶还参与泛素信号传导（不用于蛋白质降解），从而扩大了它们在细胞途径和疾病机制中的相关性。
对下一代疗法的影响