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使用基于 copula 的耦合马尔可夫链表征地下施工中有限钻孔的地质不确定性
本文提出了一种量化地层不确定性和基于钻孔建模地质构造的有效方法。使用两个马尔可夫链描述不同方向的土壤转变，马尔可夫链的转变概率矩阵 (TPM) 用 copula 进行解析表示。这种 copula 表达式非常高效，因为它可以用几个未知参数表示较大的 TPM。由于 TPM 的解析表达式，马尔可夫链模型的似然函数以显式形式给出。然后将 TPM 的估计重新转换为多目标约束优化问题，旨在最大化两个独立马尔可夫链在一系列参数约束下的似然。与通过计算土壤类型之间的转变次数来确定 TPM 的方法不同，所提出的方法在统计上更为合理。此外，提出了一种随机路径抽样方法来避免模拟中的方向效应问题。某个位置的土壤类型是根据沿基本方向的已知最近邻点推断出来的。基于皮卡德定理和贝叶斯规则，提出了一种用于土壤类型生成的条件概率的一般形式。所提出的地层表征和模拟方法应用于从中国武汉某建筑工地收集的实际钻孔数据。结果表明，所提出的方法预测准确，并且在模拟过程中不会出现偏差。
一种工程化的 Cas12i 核酸酶，是动物和植物中有效的基因组编辑工具
VI 型 CRISPR-Cas 系统在基因组编辑方面越来越有吸引力。然而，该系统的天然核酸酶通常效率低下，限制了它们的应用。在这里，我们使用结构引导的合理设计和蛋白质工程来优化一种未表征的 Cas12i 核酸酶 Cas12i3。结果，我们开发了 Cas-SF01，这是一种 Cas12i3 变体，在哺乳动物细胞中表现出显著改善的基因编辑活性。与 SpCas9 和其他 Cas12 核酸酶相比，Cas-SF01 显示出相当或更优异的编辑性能。与天然 Cas12i3 相比，Cas-SF01 具有扩展的 PAM 范围，并能有效识别 NTTN 和非规范 NATN 和 TTVN PAM。此外，我们还发现了一种氨基酸替代物 D876R，它显著降低了脱靶效应，同时保持了较高的靶向活性，从而开发出了 Cas-SF01 HiFi（高保真 Cas-SF01）。最后，我们表明 Cas-SF01 在小鼠和植物中具有较高的基因编辑活性。我们的结果表明，Cas-SF01 可以作为一种强大的基因编辑平台，具有高效性和特异性，适用于各种生物体的基因组编辑应用。
介导的NK细胞的靶向靶向肿瘤... 与IRF2BPL基因变异的新型人类神经发育和神经退行性疾病 - 机械和治疗途径 leimusertib在临床前患者中具有抗肿瘤活性 - MACC1调节LGR5以促进结直肠癌的癌症干细胞特性 干细胞研究 研究文章NCBench：提供开放，可重复的，透明的， 癌症中与心血管健康相关的生活质量 干细胞研究 利用大型语言模型进行数据分析自动化 杂种免疫患者的后盘后状况的可能性；来自德国国家队列（Nako）的数据 评估基于机器学习的分类... 5-羟色胺转运蛋白依赖性组蛋白的血2-胎盘中有助于神经发育转录组 新型的色氨酸羟化酶抑制剂TPT-001逆转PAH，血管重塑和增殖 - 炎性基因表达 心脏发展和再生 - 多器官的努力 PRDM16突变确定性别特异性的心脏代谢，并识别两个新型的心脏代谢调节剂 早期小脑发育的调节 单细胞线粒体DNA突变中的伪影分析错误的系统发育推断 新型多动睡眠的分子演变
抽象背景可以通过特异性靶向触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或通过遗传工程来表达嵌合抗原受体（CARS）来增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。尽管抗体或汽车靶向，但某些肿瘤仍然对NK细胞攻击具有抗性。已知ICAM-1/LFA-1相互作用对NK细胞的自然细胞毒性的重要性，但它对ERBB2（HER2）特异性抗体曲妥珠单抗和ERBB2-培养基介导的NK细胞细胞毒性抗乳腺癌细胞诱导的ADCC的影响。方法，我们使用了表达高亲和力FC受体FcγRIIIA的NK-92细胞与曲妥珠单抗或ERBB2- CAR工程NK-92细胞（NK-92/5.28.Z）以及与ERBB2-CAR-2-CAR-2-CAR-2-CARID-ICAMID CYAMIS CYMINIC CYMINID CYMINIC CYMINID-CAR-2-CAR-2-CAR-92细胞（NK-92/5.28.z）结合使用，并或替代阻断NK细胞上的LFA-1。此外，我们特别刺激了FC受体，CAR和/或LFA-1，以研究其在免疫突触时的串扰，及其对抗体靶向抗体或靶向的NK细胞中脱粒和细胞内信号的贡献。结果阻断了LFA-1或ICAM-1的不存在会在曲妥珠单抗介导的ADCC中显着降低细胞杀伤和细胞因子释放，以针对ERBB2-阳性乳腺癌细胞，但在靶向汽车的NK细胞中并非如此。用5-Aza-2'-脱氧胞苷进行预处理，诱导ICAM-1上调，并反转ADCC中的NK细胞耐药性。此外，刺激抑制性NK细胞检查点NKG2A曲妥珠单抗单独没有充分激活NK细胞，需要额外的LFA-1共同刺激，而在CAR-NK细胞中ERBB2型车的激活会诱导的有效脱粒化，而与LFA-1无关。总内反射荧光单分子成像表明，CAR-NK细胞与排除ICAM-1的肿瘤细胞形成了不规则的免疫学突触，而曲妥珠单抗形成了典型的外周上分子超分子激活簇（PSMAC）结构。从机理上讲，ICAM-1的缺失不会影响ADCC期间的细胞 - 细胞粘附，而是导致通过PYK2和ERK1/2的信号降低，这是由CAR介导的靶向本质上提供的。
在视网膜器官中有效的AAV介导的基因置换疗法建模与AIPL1相关的LCA4
双重变异在芳基烃受体相互作用的蛋白质样1（AIPL1）基因导致leber先天性膜性肌动症亚型4（LCA4），一种常染色体隐性膜性早期性早期性衰弱性疾病，导致近距离寿命的快速发光症状，并在近代的野生型中产生了近代的寿命。Currently, there is no treat- ment or cure for AIPL1 -associated LCA4.在这项研究中，我们研究了腺相关病毒介导的AIPL1基因替代疗法的潜力，该疗法在LCA4的两个先前验证的人视网膜器官（RO）模型中。我们在这里报告说，光感受器特异性AIPL1基因置换疗法目前正在以人类的第一个应用中进行测试，在这些模型中有效地挽救了AIPL1-ASSOCI-ENDED LCA4的分子特征。值得注意的是，挽救视网膜磷酸酯酶6的损失，并在治疗后降低了环状鸟嘌呤一磷酸（CGMP）水平升高。对未处理和AAV传输的ROS的转录组分析揭示了对CGMP水平升高和病毒感染的响应的转录组变化。Overall, this study supports AIPL1 gene therapy as a promising ther- apeutic intervention for LCA4.
近代化的Altermagnets中有限摩托车配对
有限摩托车配对是一种非常规的超电导率形式，被普遍认为需要有限的磁化。替代磁性是一种新兴的磁相，具有高度各向异性的旋转分裂的特定对称性，但净净磁化为零。在这里，我们研究了与常规S波超导体相关的金属altermagnets中的库珀配对。值得注意的是，我们发现，尽管系统中的净磁化为零，但在Altermagnets中诱导的库珀对获得了有限的质量动量。这种异常的库珀对动量在很大程度上取决于传播方向，并表现出异常的符号模式。此外，它产生了几个独特的特征：（i）高度取决于顺序参数中的振荡，（ii）在约瑟夫森超流量中可控的0-π跃迁，（iii）大型cooper-angle-angle cooper-pair-pair-pair-pair pair toptories在连接中的旋转范围与串联的串联（vanist and）的旋转（ii iv）的旋转相似的方向相平行（iv）方向。最后，我们讨论了我们在候选材料（例如RUO 2和KRU 4 O 8）中的预测实施。
BRAF突变转移性黑色素瘤中有针对性的治疗或免疫疗法：西班牙中心的十年经验
随着靶向疗法和免疫疗法的纳入，晚期黑色素瘤的预后在过去十年中发生了根本变化（1）。一方面，我们与BRAF-MEK抑制剂（dabrafenib-trametinib，vemurafenib-cobimetetinib和Encorafenib-binimetinib）具有三种靶向疗法（TT）组合，用于BRAF突变患者（所有亚基cut型男性疾病的50％）。这些组合在无BRAF抑制剂的单疗治疗方面表现出了很高的反应率和益处，而无BRAF抑制剂的总生存期（PFS）和总生存期（OS），已得到美国食品和药物管理（FDA）和欧洲药品机构（EMA）的批准。这三种组合在效率方面呈现出相似的结果，其毒性方面有所不同（2-4）。并行，我们进行了免疫疗法（IT），由Pembrolizumab，Nivolumab，Nivolumab，Nivolumab和Nivolumab和ipilimumab（NIV/IPI）的组合以及与niv/ipi的患者相结合，并结合使用了一致的患者，并与nivolumab（niv/ipi）相结合。野生型种群（5，6）。BRAF是一种属于丝氨酸 - 硫代蛋白蛋白激酶的皇家空军家族的原始癌基因。皮肤黑色素瘤患者中有50％的患者具有BRAF突变，谷氨酸在600（V600E）处替代谷氨酸，约占所有BRAF突变的90％。BRAF突变的黑色素瘤呈现出不同的临床特征和更具侵略性的生物学行为，其倾向更大，倾向于远处转移和脑部病变（7）。在上述所有方面，转移性黑色素瘤的第一线治疗是免疫疗法或靶向疗法。tt提供了高临床反应，通常由于电阻机制的出现而是短暂的。它的反应较低，但反应持续时间比靶向治疗更长。在临床实践中，有两种可用的有效疗法，并且没有生物标志物可以选择一种治疗方法，而是仅基于患者的特征（年龄，合并症）和疾病（转移酶的位置，转移性部位的数量）。两项随机研究（Secombit，Dream-seq）（8，9）分析晚期BRAF突变性黑色素瘤中的治疗序列最近发布了他们的数据。等待有关生存的更多成熟随访数据，它们支持使用免疫疗法（Nivolumab和ipilimumab）作为第一线序列而不是针对性的治疗。我们旨在研究治疗序列（应答率，PFS和OS）的影响的回顾性特征的工作，以及鉴定可以使用常规临床实践收集的现实世界数据来帮助选择晚期黑色素瘤中最佳治疗方案的预后因素。
新闻稿2023全年结果在高度要求的环境中有弹性的运营结果；采取最后一步成为纯游戏表面S
1有关操作和未经调整的数字的对帐，请参阅本新闻稿的第3页上的表I和II。2操作EBITDA和运营EBIT已重述，以造成停产的活动的影响。3操作ROCE，Defor。M＆A，2023年为7.7％（2022：10.8％）。pfaeffikon，瑞士施威兹 - 2024年2月20日 - “ 2023年，我们管理了短期市场的逆风和不利货币影响（CHF -174亿瑞士法郎，在2023年的销售中为1.74亿美元），并按照我们的战略执行，”迈克尔·苏斯（Michael Suess）说，迈克尔·苏斯（Michael Suess）说，迈克尔·苏斯（Michael Suess），奥里里科恩（Oerlikon）。“我们迅速而决定性的战略行动，特别是在第四季度，简化了我们现有的业务，并增强了我们的增长和盈利能力的基础。” “今天，我们宣布我们的最终战略步骤，成为具有吸引人的有机和无机增长机会的广泛地面解决方案市场中的纯粹游戏领导者。我们将进一步利用我们的技术领导力，通过扩展区域以及新的应用程序和最终市场来推动增长和盈利能力。” Suess补充说。“董事会和管理层将评估分离聚合物处理解决方案的选择，以优化所有利益相关者的价值。”
米歇尔·塞巴格（Michele Sebag）因果模型是生成模型，其中有什么特别的？ 1/53
zeynep tufekci我们正在建立一个反乌托邦，只是为了使人们点击C. O'Neill武器数学破坏武器
ETS2供需Final_clean 太阳辐射修改（SRM） Forsafe-2模型中有什么新功能？
该研究研究了新的欧盟排放交易系统（ETS 2）的功能，用于道路交通，建筑物和小型系统。她解释了确定和控制证书提供的规则，包括市场稳定储备（MSR）的功能和价格阻尼机制。在研究的分析部分中，我们评估了供求的平衡以及在各种假设下进行CO 2排放和CO 2价格的拍卖。在最后一部分中，我们研究了欧盟气候保护条例框架内ETS 2与国家目标之间的相互作用（努力共享法规，ESR），与德国国家ETS（NEHS）的关系，并在2040年之前提供了前景。