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化疗药物 CX-5461 主要针对 TOP2B，在高危神经母细胞瘤中表现出选择性活性
D. PRISM 筛选的所有细胞系中 CX-5461 的 log 10（倍数变化）值的箱线图。倍数变化 163 表示 PRISM 测定中药物处理细胞与对照细胞的细胞活力差异，通过对每个细胞的唯一条形码进行测序估算。倍数变化越低，药物有效性越高。注意：GDSC 发现数据集中没有横纹肌样细胞系。166 E. 瀑布图显示代表神经母细胞瘤细胞系选择性的汇总分数，该分数针对 PRISM 中筛选的 148 种药物中的每种药物绘制（显示 PRISM 和 GDSC 筛选的药物），其中 y 轴 168 是观察到的分数，x 轴是药物等级。 169 F. 散点图显示 GDSC 中 CX-5461 的 MYCN 表达水平（x 轴）与 log 10 (IC 50 ) 值（y 轴）。这些点根据 TP53 突变状态着色。171 G. 蛋白质印迹显示使用 3 个独立 shRNA 敲低 CHP-134 细胞中的 MYCN 后 MYCN 蛋白水平。β -肌动蛋白用作上样对照。强力霉素，多西环素。173 H. 在使用 CX-5461 处理后，MYCN 敲低后的 CHP-134 细胞活力。用三个独立 MYCN shRNA 之一或阴性对照 shRNA 转导细胞。在含有 2 µg/ml 强力霉素的培养基中孵育 6 天后，用 CX-5461 处理细胞 3 天。用 MTS 测量细胞活力。数据代表3次独立实验的平均值±SD。 * P < 0.05, ** P < 0.01, 177 *** P < 0.001。 178 I. 条形图显示全基因组 CRISPR 筛选中 4 种独立 TP53 引导 RNA 的相对丰度（y 轴），无论是 DMSO 还是 CX-5461 处理的 CHP-134 神经母细胞瘤细胞系。 180 J. CX-5461 处理的细胞系中相对于 DMSO 的 Pre-rRNA 45S 表达（y 轴），通过 RT- 181 qPCR 确定，引物位于 rRNA 转录本的内部转录间隔区 (ITS) 区域。 182 数据代表 3 次独立实验的平均值±SD。 *** P < 0.001；ns，与 DMSO 183 对照无显着差异。 CX-5461 浓度：CHP-134，0.2 µM；IMR-5，0.05 µM；KELLY，2 µM；BE(2)-M17，10 µM；184 SK-NSH，2 µM；SK-N-FI，20 µM。185 K. EU 掺入试验评估整体新生 RNA 转录。CHP-134、IMR-5 和 KELLY 细胞 186 用 CX-5461 处理 24 小时。在细胞固定前 30 分钟（CHP-134、IMR-5）或 1 小时（KELLY）187 加入 1 mM EU。用 EU（红色）标记新生 RNA。用 DAPI（蓝色）染色细胞核。188 CX-5461 浓度：CHP-134，0.2 µM； IMR-5 0.05 µM；KELLY，2 µM。比例尺 = 10 μ m。189 L. 瀑布图显示 29 种神经母细胞瘤细胞系中 GDSC 中所有基因表达与 CX-5461 IC 50 倒数（y 轴）的 Spearman 相关性。y 轴上的值越高，基因的高表达与对 CX-5461 的敏感性越高。RNA-POL I 复合物特有的基因（与 RNA-POL II 不共享的基因）以红色突出显示。193 M。散点图显示 RNA-POL I 复合物 194 的 11 个基因的中位表达水平（x 轴）（其中 GDSC 中可获得基因表达估计值）与 29 个神经母细胞瘤细胞系 195 中的 CX-5461 log 10 (IC 50 )（y 轴）之间的相关性。196
在电力系统建模中表示电动汽车——聚合车辆表示与个人驾驶概况
摘要：本研究描述、应用和比较了三种不同的方法，将电动汽车 (EV) 整合到成本最小化的电力系统投资模型和调度模型中。这些方法包括聚合车辆表示和乘用电动汽车的个人驾驶概况。瑞典随机选择的 426 辆汽车的驾驶模式分别在 30 到 73 天之间记录，并用作个人驾驶概况的电力系统模型的输入。主要结论是，对于大多数建模场景，聚合车辆表示与包含个人驾驶概况时的结果相似。然而，本研究还得出结论，在以下情况下，在电力系统优化模型中表示个人驾驶概况的异质性非常重要：(i) 充电基础设施仅限于电力系统中太阳能和风能占比较高的地区的家庭位置，以及 (ii) 在解决特殊研究问题（例如车辆到电网 (V2G) 对电池健康状况的影响）时。如果充电基础设施仅限于家庭位置，则聚合车辆表示将高估 V2G 潜力，从而导致可变可再生电力发电的份额更高（高达 10 个百分点），并低估短期和长期存储技术的投资。
抗有丝分裂药物 PTC-028 和 PTC596 在多发性骨髓瘤临床前模型中表现出强效活性，但对 BMI-1 作为必需肿瘤基因的作用提出了质疑
多发性骨髓瘤 (MM) 治疗的未来进展需要表征该疾病的主要驱动因素，并采用新颖的创新方法来解决这些弱点。本研究重点关注一种新型药物 BMI-1 调节剂在 MM 中的临床前评估。我们在一系列体外和体内模型（包括耐药性和基质支持模型）中证明了 PTC-028 和 PTC596 的强效活性。用 PTC-028 和 PTC596 治疗 MM 细胞会下调 BMI-1 蛋白水平，发现这与药物活性相关。令人惊讶的是，BMI-1 对 BMI-1 调节剂的活性和 MM 细胞生长是可有可无的。我们的数据表明，有丝分裂停滞伴有髓细胞白血病-1 (MCL-1) 丢失是关键的抗 MM 机制，并揭示了由于 BMI-1 调节剂治疗导致 MYC 和 AKT 信号传导活性受损。此外，我们在 5TGM.1 体内模型中观察到 PTC596 治疗后 MM 完全消除，并将表观遗传化合物和 B 细胞白血病/淋巴瘤 2 同源域 3 (BH3) 模拟物定义为有希望的组合伙伴。这些结果对 BMI-1 作为必需 MM 基因的假定作用提出了质疑，并证实 BMI-1 调节剂是有效的抗有丝分裂剂，具有令人鼓舞的临床前活性，支持其快速转化为临床试验。
一种用于提高 GA 飞行员飞行前和飞行中表现的航空气象飞行前决策支持工具
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STAT5 在 CD34+/CD38- 干细胞中表达，并作为 Ph 阴性骨髓增生性肿瘤的潜在分子靶点
1 维也纳医科大学路德维希玻尔兹曼血液学和肿瘤学研究所，1090 维也纳，奥地利；daniela.berger@meduniwien.ac.at (DB)；daniel.ivanov@meduniwien.ac.at (DI)；yueksel.filik@onc.lbg.ac.at (YF)；peter.valent@meduniwien.ac.at (PV) 2 维也纳兽医大学小动物内科医院伴侣动物和马匹科/医院，1210 维也纳，奥地利 3 维也纳医科大学内科 I，血液学和止血学分部，1090 维也纳，奥地利；alexandra.keller@meduniwien.ac.at (AK)；florian.schur@ist.ac.at (FKMS)； christoph.kornauth@meduniwien.ac.at（CK）4 维也纳医科大学实验医学系，1090 维也纳，奥地利；georg.greiner@meduniwien.ac.at（GG）；nadine.witzeneder@meduniwien.ac.at（NW）；gregor.hoermann@meduniwien.ac.at（GH）5 维也纳兽医大学动物育种和遗传学研究所，1210 维也纳，奥地利；bettina.wingelhofer@manchester.ac.uk（BW）；heidi.neubauer@vetmeduni.ac.at（HAN）；richard.moriggl@vetmeduni.ac.at（RM）6 INSERM，ERI-12，皮卡第-儒勒凡尔纳大学药学院，80000 亚眠，法国； emmanuel.pecnard@univ-tours.fr (EP); fabrice.gouilleux@univ-tours.fr (FG) 7 分子医学研究中心（CeMM），1090 维也纳，奥地利； harini.nivarthi@meduniwien.ac.at (HN); robert.kralovics@meduniwien.ac.at (RK) 8 维也纳医科大学病理学系，1090 维也纳，奥地利； leonhard.muellauer@meduniwien.ac.at 9 多伦多大学化学系，多伦多，ON M5S 1A1，加拿大； gary.tin@mail.utoronto.ca (GT); ji.park@mail.utoronto.ca (JP); e.dearaujo@mail.utoronto.ca (EDdA); patrick.gunning@utoronto.ca (PTG) 10 CNRS UMR 6239, GICC, Facult é de Mé decine, Universit é François Rabelais, 37020 Tours, France * 通讯地址： emir.hadzijusufovic@meduniwien.ac.at；电话：+ 43-1-40400-49990
Piezo2 是一种压力敏感通道，在小鼠大脑的某些神经元中表达：一种通过传导颅内压力脉冲来同步神经网络的假定机制
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 3 月 25 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.03.24.006452 doi：bioRxiv preprint
“如何度过人工智能寒冬” James Luke 博士，IBM 杰出工程师和首席发明家 如果您不知道，人工智能寒冬是指在人们对人工智能的期望达到顶峰之后出现的低迷，资金枯竭，专业人士对其潜力嗤之以鼻。70 年代末 80 年代初发生过一次人工智能寒冬，十年后又发生过一次——最后一次是在 1992 年。在这样的“寒冬”里，人们对人工智能嗤之以鼻并不罕见——James Luke 深情地回忆起 IBM 的一位（至今仍是）高管在他职业生涯早期告诉他，“如果你想在公司有所成就，就离开人工智能”。但即便是 Luke 也承认，考虑到挑战的规模，出现怀疑者并不奇怪。Luke 在会议开幕式主旨演讲中表示：“我们试图用人工智能重塑人脑的智能，这是人类面临的最大工程挑战。” “它比曼哈顿计划、比大型强子对撞机还要大——但我们通常只以两三个人组成的团队进行研究。”尽管如此，他仍敦促与会代表对人工智能保持积极态度，因为如果以正确的方式对待，人工智能可以发挥作用并带来巨大的机遇。那么，什么才是“正确的方式”？卢克说，人工智能有效用例的最佳例子之一仍然是 1997 年超级计算机深蓝与世界冠军国际象棋选手加里卡斯帕罗夫之间的著名比赛。深蓝曾在 1996 年挑战卡斯帕罗夫并失败，而它的架构师 IBM 决心不再重蹈覆辙。IBM 工程师寻求另一位国际象棋大师的帮助来构建深蓝，并对计算机进行编程，使其能够预测未来 14 步。从本质上讲，它复制了人类的能力，但通过巨大的规模进行了扩展。尽管“深蓝”赢得了 1997 年的锦标赛，但它的局限性也暴露无遗。当时参与打造它的大师说：“深蓝每秒评估两百万步，我评估三步。但我怎么知道该评估哪三步？”卢克说，这句话完美地概括了人工智能的缺点：“我们还没有解决这个问题，我们不明白大师如何知道该评估哪三步。这是智能和人工智能之间差异的一个很好的例子。人工智能不会比人类更好——人类脑细胞比电子神经元复杂得多。”他补充说，人工智能经常被认为比人类智能更好，因为它不会忘记东西。但卢克认为，人类忘记的能力是智能的一部分，因为忘记可以帮助我们“概括、实验和学习”——更不用说不会被我们做过的所有可耻的事情所打败。卢克分享了三条让人工智能发挥作用的建议：
“如何度过人工智能寒冬” James Luke 博士，IBM 杰出工程师和首席发明家 如果您不知道，人工智能寒冬是指在人们对人工智能的期望达到顶峰之后出现的低迷，资金枯竭，专业人士对其潜力嗤之以鼻。70 年代末 80 年代初发生过一次人工智能寒冬，十年后又发生过一次——最后一次是在 1992 年。在这样的“寒冬”里，人们对人工智能嗤之以鼻并不罕见——James Luke 深情地回忆起 IBM 的一位（至今仍是）高管在他职业生涯早期告诉他，“如果你想在公司有所成就，就离开人工智能”。但即便是 Luke 也承认，考虑到挑战的规模，出现怀疑者并不奇怪。Luke 在会议开幕式主旨演讲中表示：“我们试图用人工智能重塑人脑的智能，这是人类面临的最大工程挑战。” “它比曼哈顿计划、比大型强子对撞机还要大——但我们通常只以两三个人组成的团队进行研究。”尽管如此，他仍敦促与会代表对人工智能保持积极态度，因为如果以正确的方式对待，人工智能可以发挥作用并带来巨大的机遇。那么，什么才是“正确的方式”？卢克说，人工智能有效用例的最佳例子之一仍然是 1997 年超级计算机深蓝与世界冠军国际象棋选手加里卡斯帕罗夫之间的著名比赛。深蓝曾在 1996 年挑战卡斯帕罗夫并失败，而它的架构师 IBM 决心不再重蹈覆辙。IBM 工程师寻求另一位国际象棋大师的帮助来构建深蓝，并对计算机进行编程，使其能够预测未来 14 步。从本质上讲，它复制了人类的能力，但通过巨大的规模进行了扩展。尽管“深蓝”赢得了 1997 年的锦标赛，但它的局限性也暴露无遗。当时参与打造它的大师说：“深蓝每秒评估两百万步，我评估三步。但我怎么知道该评估哪三步？”卢克说，这句话完美地概括了人工智能的缺点：“我们还没有解决这个问题，我们不明白大师如何知道该评估哪三步。这是智能和人工智能之间差异的一个很好的例子。人工智能不会比人类更好——人类脑细胞比电子神经元复杂得多。”他补充说，人工智能经常被认为比人类智能更好，因为它不会忘记东西。但卢克认为，人类忘记的能力是智能的一部分，因为忘记可以帮助我们“概括、实验和学习”——更不用说不会被我们做过的所有可耻的事情所打败。卢克分享了三条让人工智能发挥作用的建议：
一般而言，那些在这些测试中表现最佳的人不仅在家中说了目标语言，而且在学校中使用目标语言作为他们的
聆听：足够的理解，可以理解近期需求领域的许多记忆的话语。可以理解的话语长度的略有增加，但需要在理解的短语之间频繁停顿，并且在听众的重复方面重复请求。只有在涉及简短记忆的话语或公式时，才能以合理的准确性理解。的话语的长度相对较短。误解是由于忽略或不准确听到的声音或单词结尾（拐点和非反射性）而引起的，从而扭曲了原始含义。即使像习惯与非母语说话者交谈的老师一样，也只能遇到困难。可以最好地理解上下文强烈支持话语含义的那些陈述。有一些主要想法。
鱼雷和水雷 1941 年 12 月 22 日，战时内阁会议决定在澳大利亚制造鱼雷，这项决定使该国的精密工程领域承担了一项极其艰巨的任务；由于鱼雷在现代军备中占据重要地位，这项任务具有极其重要的潜在意义。海权是英国在 19 世纪称霸世界强国的基石，因此鱼雷的研发本质上是英国的成就也就不足为奇了，尽管它最初并不是英国的发明。英国在鱼雷应用方面早期的领先地位很大程度上归功于指挥官（后来的海军上将）费舍尔的热情，但其他大国不久也进入了该领域。这种武器的巨大潜力首次显现于 1914 年至 1918 年的战争中，当时德国利用 U 型潜艇和鱼雷对商船造成了巨大损失，几乎让英国屈服。第一次世界大战后的二十年间，随着飞机投掷鱼雷方法的发展，鱼雷的破坏力进一步增强，不需要太多洞察力就能预测鱼雷在未来战争中的作用。2 英国的鱼雷制造主要由一家私人公司怀特黑德鱼雷公司（Whitehead Torpedo Company）和位于苏格兰格里诺克的海军部负责。 1941 年 7 月，海军部担心英国的鱼雷生产可能会因轰炸或入侵而受阻，甚至完全停止，因此开始研究为这种紧急情况提供替代中心的方法。英国的制造业已尽可能分散，但尚未在英国以外建立中心。1941 年 7 月 15 日，海军部在给澳大利亚海军委员会的一封信中表示：“如果鱼雷制造商能够在英国制造鱼雷，那将是一个相当大的优势。”
鱼雷和水雷 1941 年 12 月 22 日，战时内阁会议决定在澳大利亚制造鱼雷，这项决定使该国的精密工程领域承担了一项极其艰巨的任务；由于鱼雷在现代军备中占据重要地位，这项任务具有极其重要的潜在意义。海权是英国在 19 世纪称霸世界强国的基石，因此鱼雷的研发本质上是英国的成就也就不足为奇了，尽管它最初并不是英国的发明。英国在鱼雷应用方面早期的领先地位很大程度上归功于指挥官（后来的海军上将）费舍尔的热情，但其他大国不久也进入了该领域。这种武器的巨大潜力首次显现于 1914 年至 1918 年的战争中，当时德国利用 U 型潜艇和鱼雷对商船造成了巨大损失，几乎让英国屈服。第一次世界大战后的二十年间，随着飞机投掷鱼雷方法的发展，鱼雷的破坏力进一步增强，不需要太多洞察力就能预测鱼雷在未来战争中的作用。2 英国的鱼雷制造主要由一家私人公司怀特黑德鱼雷公司（Whitehead Torpedo Company）和位于苏格兰格里诺克的海军部负责。 1941 年 7 月，海军部担心英国的鱼雷生产可能会因轰炸或入侵而受阻，甚至完全停止，因此开始研究为这种紧急情况提供替代中心的方法。英国的制造业已尽可能分散，但尚未在英国以外建立中心。1941 年 7 月 15 日，海军部在给澳大利亚海军委员会的一封信中表示：“如果鱼雷制造商能够在英国制造鱼雷，那将是一个相当大的优势。”
功绩单位嘉奖。根据陆军部长的指示，根据 AR 220-315，功绩单位嘉奖授予美国陆军以下单位，以表彰他们在指定期间表现突出、功绩卓著。嘉奖内容如下：1. 韩国通信区总部因在 1952 年 8 月 1 日至 1954 年 1 月 31 日期间在支持韩国作战行动中表现出的突出功绩而被表彰。通过为第八集团军和所有其他驻韩联合国部队的当前和预期后勤需求进行广泛而必要的规划和编程，总部（V）Ui
功绩单位嘉奖。~根据陆军部长的指示，依据 AR 220-315，功绩单位嘉奖授予美国陆军下列单位，以表彰其在指定期间内表现突出、功绩卓著的部队。表彰内容如下：1.朝鲜通信区司令部司令、第 8 集团军司令、第 9 集团军司令因在 1952 年 8 月 1 日至 1954 年 1 月 31 日期间在朝鲜作战行动中表现突出、功绩卓著而被表彰。通过为第八集团军和所有其他驻韩联合国部队的当前和预期后勤需求进行广泛的必要规划和编程，第 8 集团军司令部（第 9 集团军司令、第 9 集团军司令、第 9 集团军司令）成功应对了任何战术紧急情况。连队成员决心坚决不让任何障碍影响连队的效率，无论障碍多么巨大，连队通过迅速处理和分配物资取得了优异的战绩，为单个战斗士兵的战备、健康、福利和士气做出了巨大贡献。此外，连队还关押了所有中国和朝鲜战俘，并帮助韩国重建饱受战争蹂躏和经济枯竭的国家。连队如此有效地规划、监督和管理整个指挥部的职能，以至于这些重大任务的完成提高了联合国在世界眼中的地位，并在物质上帮助加强了联合国对抗共产主义势力的立场。同样，在公司监督下，策划和协调了具有高度敏感性的国际重大行动，如交换和处置战俘的“小交换”、“大交换”和“回收”行动，并取得了巨大成功。领导、指挥和指挥“朝鲜通信区”行动始终如一。在执行极其困难的任务时表现出模范的忠诚，为联合国首次武装争取世界和平作出了实质性贡献。该公司成员表现出的忠诚、主动性和团队精神为他们自己和美国军队赢得了巨大的荣誉。