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重新定位靶向刺突糖蛋白的配体作为抗 SARS-CoV-2 的潜在药物
从构象上看，刺突糖蛋白以同源三聚体的形式排列在病毒表面 [29]。当 RBM 被隐藏时，构象称为向下（受体不可接近）（见图 1C）。然而，同源三聚体是不对称的，因为它们不断进行结构重排（向上构象），以将病毒膜与宿主细胞膜融合 [13]。当两个 RBD 结构域被隐藏（受体不可接近）时，一个 RBD 结构域暴露（受体可接近），称为向上构象（见图 1D）。这是因为 S1 的 RBD 经历了铰链状运动 [32]。在 SARS-CoV 中，有两个铰链位点被鉴定（铰链 1 位点（354-361）和铰链 2 位点（552-563），它们负责上下切换
黄酮类化合物作为抗癌治疗的有效增敏剂
摘要 目前所应用治疗方法的成本效益是整体癌症管理的一个问题，它对医疗保健提出了挑战，并给世界各地的社会造成了巨大的经济负担。因此，复杂的治疗模型提出了预测性诊断的概念，然后根据个人患者情况进行有针对性的预防和治疗，赢得了全球的赞赏，因为它有利于患者、医疗保健经济和整个社会。在这种背景下，黄酮类化合物及其纳米技术衍生物的应用正在广泛考虑中，因为它们具有多方面的抗癌作用，适用于整体成本效益的癌症管理、一级、二级甚至三级预防。本文分析了最近更新的数据，重点关注黄酮类化合物促进抗癌治疗效果的强大能力，并在预测、预防和个性化 (3P) 医学框架内解释所有收集到的研究成果。主要考虑的支柱是：- 可预测的抗肿瘤、免疫调节、药物增敏作用； - 通过提高癌细胞的敏感性并逆转其对目前应用的治疗方式的抵抗力，针对性地利用分子途径来改善治疗效果。
标题 经过基因编辑的 CD34+ 细胞源自人类 iPS 细胞（在体内但不是体外），可植入并分化为抗 HIV 细胞
iPS 细胞 | CCR5 | HIV 抗性 | 基因编辑 | 畸胎瘤 近期 HIV 研究的主要目标是开发一种“治愈”这种病毒感染的方法，避免终身接受抗逆转录病毒疗法 (ART)。实现这一目标的方法之一是删除或突变编码促进 HIV 感染和传播的蛋白质的基因。这一策略的一个有吸引力的候选基因是 Ccr5 基因，该基因突变导致 32 bp 缺失，已被证明与天然保护免受 HIV 感染和疾病有关 (1, 2)。Ccr5 基因编码 CCR5，这是一种人类细胞表面趋化因子受体，是 HIV 附着和感染细胞的辅助受体 (3, 4)。Ccr5 等位基因的 32 bp 缺失导致 CCR5 受体的截短异构体 CCR5 Δ 32，它不在细胞表面表达。因此，病毒进入细胞被阻止 (5)。诱导性多能干 (iPS) 细胞 (6) 能够分化为 CD34 + 造血干细胞 (HSC) (7)，因此可以重建完整的免疫系统 (8, 9)。因此，这些 iPS 细胞是基因工程的首选目标。我们小组和其他小组已经证明，由健康个体 (10) 和接受 ART 治疗的 HIV 感染患者 (11) 的外周血单核细胞 (PBMC) 产生的 iPS 细胞可以经过基因编辑，使其 Ccr5 基因的野生型等位基因携带 Ccr5 Δ 32 突变 (12, 13)。值得注意的是，使用 CRISPR/Cas9 技术，可以修改 Ccr5 基因，使其具有与对 R5 嗜性病毒的抵抗力相关的天然 Δ 32 变体等位基因。此外，虽然截短的 CCR5 Δ 32 蛋白不存在于细胞表面，但它仍然表达，因此可能具有其他重要的生理作用（14-17）。我们已经证实，基因改造的 Ccr5 Δ 32 iPS 细胞可以在体外分化为 CD34 + HSC（10，18）。在适当的细胞培养条件下，它们可以产生各种
乳香酸有望成为抗阿尔茨海默病药物研发的先导
摘要 乳香提取物 (BE) 的生物活性归因于其主要活性成分，即乳香酸 (BA)。BE/BA 在神经退行性疾病方面具有良好的治疗潜力，包括阿尔茨海默病 (AD)。AD 病理生理的多因素性质要求开发疾病修饰剂 (DMA)。最近用于 DMA 开发的多靶向方法引起了人们对植物衍生化合物的更多关注，因为它们具有更好的人体相容性，因为它们具有生物来源。本综述基于现有的计算机模拟、体外、体内研究和临床试验，介绍了当前对 BE/BA 抗 AD 活性的认识。讨论了 BE/BA 在炎症途径、Tau 和 β-淀粉样蛋白、微管功能、氧化应激、胆碱酯酶和与 AD 有关的糖尿病/胰岛素途径中的贡献。已在体外和体内证实了 BA 在不同的 AD 相关途径中的功效。它们可被视为抗 AD 药物发现和开发中多靶点 DMA 的有价值的支架/先导化合物。
核糖开关作为抗生素的药物
摘要：核糖开关驻留在RNA的未翻译区域，并通过小分子的结合来调节与必需代谢物的生物合成有关的基因。自从本世纪初的发现以来，核糖开关被视为潜在的抗菌靶标。使用X射线晶体学指导的片段筛选，高通量筛选和有理配体设计，已经确定了针对各种核糖开关的铅化合物。在这里，我们回顾硫胺素焦磷酸盐（TPP），氟单核苷酸（FMN），GLMS，Guanine和其他核糖开关的当前状态和适用性，作为抗菌靶标，并在生物学环境中进行讨论。此外，我们重点介绍了核糖开关药物发现中的挑战，并强调开发核糖开关的特定高通量筛选方法的必要性。
青蒿素作为抗癌药物：新型治疗方法、分子机制和临床试验
青蒿素及其衍生物在体内和体外均表现出广谱抗肿瘤活性。此外，有限数量临床试验的结果为其优异的抗肿瘤活性提供了令人鼓舞的证据。然而，溶解性差、毒性和有争议的作用机制等问题阻碍了它们作为有效的抗肿瘤药物在临床上的应用。为了加速 ART 在临床上的应用，研究人员最近开发了新的治疗方法，包括开发新型衍生物、制造新型纳米制剂以及将 ART 与其他药物相结合用于癌症治疗。并探索了相关的作用机制。本综述介绍了用于诱导非凋亡细胞死亡的 ART，包括胀亡、自噬和铁死亡。此外，它强调了 ART 对癌症代谢、免疫抑制和癌症干细胞的影响，并讨论了用于治疗癌症的 ART 的临床试验。本综述对 ART 的分子作用机制及其巨大的临床潜力提供了进一步的见解。
开发 SARS-CoV 受体结合域 (RBD) 重组蛋白作为抗冠状病毒感染性异源人疫苗的潜力
摘要 2016 年，根据现行良好生产规范开发和生产了一种 SARS-CoV 受体结合域 (RBD) 重组蛋白。该蛋白在 Alhydrogel® 上配制时称为 RBD219-N1，在用 SARS-CoV（MA15 毒株）同源病毒攻击小鼠后，诱导出高水平中和抗体和保护性免疫，且免疫病理学极小。我们研究了已发表的证据，以支持 SARS-CoV RBD219-N1 是否可以重新用作针对冠状病毒传染病 (COVID)-19 的异源疫苗。我们的研究结果包括 SARS-CoV 患者恢复期血清可以中和 SARS-CoV-2 的证据。此外，对已发表的研究进行了回顾，这些研究使用针对 SARS-CoV RBD 产生的单克隆抗体 (mAb) 在体外中和 SARS-CoV 病毒，发现其中一些 mAb 与 RBD 内的受体结合基序 (RBM) 结合，而另一些 mAb 与 RBD 内该区域以外的域结合。这些信息具有相关性，并支持开发针对 COVID-19 的异源 SARS-CoV RBD 疫苗的可能性，特别是因为发现 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 刺突和 RBD 域之间的整体高氨基酸相似性 (82%) 并未反映在 RBM 氨基酸相似性 (59%) 中。然而，RBM 外区域的高序列相似性 (94%) 为两种病毒之间保守的中和表位提供了潜力。
缺乏 YjeK 的鼠伤寒沙门氏菌作为抗侵袭性沙门氏菌感染的候选减毒活疫苗
非伤寒沙门氏菌 (NTS) 可引起胃肠道感染，这种感染在健康人中通常是自限性的，但可能导致肠外部位的侵袭性感染，从而导致免疫功能低下者出现菌血症和局部全身感染。然而，尚未开发出针对侵袭性 NTS 的预防性疫苗。在这项研究中，我们探索了 1 yjeK 突变菌株作为针对侵袭性 NTS 感染的减毒活疫苗的潜力。YjeK 与 YjeA 结合是延伸因子 P (EF-P) 的翻译后修饰所必需的，而延伸因子 P 对细菌蛋白质合成至关重要。因此，YjeK 和 YjeA 介导的 EF-P 激活功能障碍可能会广泛影响沙门氏菌感染期间的蛋白质表达。缺乏 YjeK 的沙门氏菌在细菌运动能力、抗生素耐药性和毒力方面表现出显著的变化。有趣的是，yjeK 基因的缺失会增加沙门氏菌致病岛 (SPI)-1 基因的表达水平，但会降低 SPI-2 基因的转录水平，从而影响细菌入侵和与宿主细胞接触时的存活能力。在小鼠模型中，与野生型菌株相比，1 yjeK 突变菌株减轻了脾肿大程度以及脾脏和肝脏中的细菌负担。然而，用 1 yjeK 突变体免疫的小鼠在感染后 28 天表现出增强的 Th1 和 Th2 介导的免疫反应，促进了细胞因子和抗体的产生。值得注意的是，施用 1 yjeK 突变菌株会高度诱导 Th2 相关抗体反应。因此，用 1 yjeK 突变菌株接种疫苗可保护 100% 的小鼠免受致命侵袭性沙门氏菌的攻击，并显著减轻器官中的细菌负担。总之，这些结果表明 1 yjeK 突变菌株可以用作有前途的减毒活 NTS 疫苗。
CDK7 抑制剂作为抗癌药物
摘要 细胞周期依赖性激酶 7 (CDK7) 与细胞周期蛋白 H 和 MAT1 一起形成 CDK 活化复合物 (CAK)，通过细胞周期 CDK 的 T 环磷酸化指导细胞周期进程。CAK 也是通用转录因子 TFIIH 的组成部分。CDK7 介导的 RNA 聚合酶 II (Pol II) 在活性基因启动子处的磷酸化允许转录。细胞周期失调是癌症的已知标志，通过多种机制对转录过程进行异常控制在许多癌症中也很常见。此外，CDK7 水平在许多癌症类型中升高并与临床结果相关，表明与正常组织相比，对 CDK7 活性的依赖性更大。这些发现将 CDK7 确定为癌症治疗靶点，最近的几篇出版物报道了选择性 CDK7 抑制剂 (CDK7i) 对多种癌症类型具有活性。临床前研究表明，CDK7i 可导致细胞周期停滞、凋亡和转录抑制，特别是癌症中超增强子相关基因的转录抑制，并已证明其具有克服癌症治疗耐药性的潜力。此外，CDK7i 与其他靶向癌症疗法（包括 BET 抑制剂、BCL2 抑制剂和激素疗法）的组合已在模型系统中显示出疗效。四种 CDK7i，ICEC0942 (CT7001)、SY-1365、SY-5609 和 LY3405105，现已进入 I/II 期临床试验。在这里，我们描述了导致选择性 CDK7i 开发的工作、最先进的临床候选药物的现状，并讨论了它们作为癌症治疗的潜在重要性，包括单一疗法和联合治疗。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03363893；NCT03134638；NCT04247126； NCT03770494。
Axl 酪氨酸激酶 I 型抑制剂的合理药物设计，有望成为抗癌药物
Axl 酪氨酸激酶在各种癌细胞系中的高水平表达使其成为开发抗癌药物的有吸引力的靶标。在本研究中，我们根据不同的分子对接方案对 ATP 竞争性 Axl 激酶抑制剂进行了几组计算机筛选。在母体结构修改后，根据其对靶蛋白的最高亲和力确定了最佳类药物候选物。根据研究中应用的三种分子对接算法，我们发现我们新设计的化合物 R5（R428 专利类似物的衍生物）是最有前途的 Axl 激酶抑制剂。分子对接结果与使用 MM-PBSA/GBSA 隐式溶剂化模型的分子动力学模拟一致，证实了 R5 对蛋白质受体的高亲和力。此外，针对其他激酶的选择性测试也揭示了 R5 对 ABL1 和 Tyro3 激酶的高亲和力，强调了其在治疗恶性肿瘤方面的巨大潜力。