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用于组织学的选择性器官靶向 (SORT) 纳米粒子......
基于 CRISPR–Cas 的基因编辑 1 – 3 和基于信使 RNA 的基因替换技术 4,5 的发展开创了一个充满希望的时代，有望为目前无法治疗的遗传病 6 – 8 带来新的治疗方法。由于突变蛋白是在特定细胞中产生的，因此迫切需要开发器官特异性的递送策略，以充分发挥基因组药物的潜力。非病毒合成纳米颗粒是一种安全有效的方法，可以重复给药。在可用的载体中，脂质纳米颗粒 (LNP) 代表了一类可以将治疗性核酸递送到肝脏的材料 2,4,9，包括最近美国食品和药物管理局批准的一种用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的短干扰 RNA LNP 疗法，称为 Onpattro 10。尽管取得了这些进展，但目前还无法可预测和合理地设计纳米颗粒以递送到肝脏以外的目标组织。我们报告了一种称为选择性器官靶向 (SORT) 的策略，该策略可以系统地设计纳米粒子，以便在静脉 (iv) 给药后将各种货物（包括 mRNA、Cas9 mRNA/单向导 RNA (sgRNA) 和 Cas9 核糖核蛋白 (RNP) 复合物）准确递送到小鼠的肺、脾和肝脏（图 1a）。传统的 LNP 由可离子化的阳离子脂质、两亲性磷脂、胆固醇和聚乙二醇 (PEG) 脂质组成。在这里，我们表明添加补充成分（称为 SORT 分子）可精确改变体内 RNA 递送特性，并介导组织特异性基因递送和编辑，这取决于 SORT 分子的百分比和生物物理特性。在这项工作中，我们为组织特异性递送提供了证据，确定该方法适用于各种纳米颗粒系统，并提供了一种可预测的 LNP 设计新方法，以靶向治疗相关细胞。传统上，有效的细胞内递送材料依赖于可电离胺的最佳平衡来结合和释放 RNA（p K a 介于 6.0 和 6.5 之间）和纳米颗粒稳定剂
通过基于组件的降阶模型库实现数据驱动的基于物理的数字孪生
这项工作提出了一种方法，将基于组件的降阶模型库与贝叶斯状态估计相结合，以创建数据驱动的基于物理的数字孪生。降阶建模产生的基于物理的计算模型足够可靠，可用于预测数字孪生，同时仍然可以快速评估。与传统的整体模型降阶技术相比，基于组件的方法可以有效地扩展到大型复杂系统，并为快速模型自适应提供灵活且富有表现力的框架——这两者都是数字孪生环境中的关键特性。数据驱动的模型自适应和不确定性量化被表述为贝叶斯状态估计问题，其中传感器数据用于推断模型库中的哪些模型是数字孪生的最佳候选者。通过为 12 英尺翼展无人机开发数字孪生来展示这种方法。离线时，我们构建了一个原始和受损飞机部件库。在线时，我们使用结构传感器数据快速调整基于物理的飞机结构数字孪生。数据驱动的数字孪生使飞机能够根据结构损坏或退化动态地重新规划安全任务。
通过基于组件的降阶模型和可解释的机器学习实现预测性数字孪生
这项工作开发了一种创建和更新数据驱动的基于物理的数字孪生的方法，并通过开发翼展 12 英尺的无人机的结构数字孪生来演示该方法。数字孪生由基于组件的降阶模型库构建，这些模型源自对飞行器在一系列原始和受损状态下的高保真有限元模拟。与传统的整体模型降阶技术相比，基于组件的方法可以有效扩展到大型复杂系统，并为快速模型自适应提供了灵活且富有表现力的框架——这两者都是数字孪生环境中的关键特性。数字孪生使用可解释的机器学习进行部署和更新。具体来说，我们使用最优树（一种最近开发的可扩展机器学习方法）来训练可解释的数据驱动分类器。在操作中，分类器将输入车辆传感器数据，然后推断模型库中哪些基于物理的简化模型最适合组成更新的数字孪生。在我们的示例用例中，数据驱动的数字孪生使飞机能够动态地重新规划安全任务，以应对结构损坏或退化。
1994 年 2 月 12 日俄罗斯联邦政府第 100 号决议《关于组织标准化、确保计量统一性以及商品和服务认证工作》（纳入 1996 年 1 月 12 日和 1999 年 10 月 2 日的变更）为实施俄罗斯联邦“关于标准化”、“关于确保计量统一性”、“关于商品和服务认证”的法律，并为了改善国家标准化、计量和商品和服务认证，俄罗斯联邦政府决定：1. 通过附件：《关于制定程序和使用联邦国家标准基金的规章》、《全俄技术和经济信息编纂》、《国际（区域）标准化标准、规则、规范和建议；外国的国家标准；关于发布国家标准和全俄技术经济信息编纂程序的规章；国家科学计量中心规章；关于联邦行政权力机关和法人计量服务规章的通过程序；关于有权检验计量器具的法人计量服务认证的程序；关于俄罗斯联邦国防计量保障的规章。本条第2款第1项
1994 年 2 月 12 日俄罗斯联邦政府第 100 号决议《关于组织标准化、确保计量统一性以及商品和服务认证工作》（包含 1996 年 1 月 12 日和 1999 年 10 月 2 日的变更）为实施俄罗斯联邦“关于标准化”、“关于确保计量统一性”、“关于商品和服务认证”的法律，并为了改进国家标准化、计量和商品和服务认证，俄罗斯联邦政府决定：1.通过附件：关于制定程序和联邦基金使用说明的条例、全俄技术和经济信息编纂、国际（区域）标准化标准、规则、规范和建议；外国国家标准；国家标准和全俄技术经济信息编纂出版程序规章；国家科学计量中心规章；联邦行政权力机关和法人计量服务规章通过程序；有权检验计量器具的法人计量服务认证程序；俄罗斯联邦国防计量保障规章。本决议第 2 段第 1 项经 1999 年 10 月 2 日俄罗斯联邦政府第 1104 号决议修改。请参考上一版本。2.规定俄罗斯联邦标准化、计量和认证委员会下属的标准化和计量中心，包括俄罗斯测试和认证中心 - 莫斯科和测试和认证中心 - 圣彼得堡，是委员会的地区机构，负责对经济行为者遵守国家标准的强制性要求和强制性认证规则进行国家监督和监督；确保认证商品符合国家标准，并通过合格证书证明其符合性；以及进行国家计量监督。规定俄罗斯联邦标准化、计量和认证委员会应拥有 2,200 名国家检查员，负责执行上述监督和监督职能。3.4.检验人员的经费由联邦预算“国民经济”项目下的资金提供。规定：俄罗斯联邦负责监督国家标准和确保计量统一性的首席国家检验员担任俄罗斯联邦标准化、计量和认证委员会主席；俄罗斯联邦各共和国、边疆区、州、自治体、市负责监督国家标准和确保计量统一性的首席国家检验员担任俄罗斯联邦标准化、计量和认证委员会相应地方机构负责人。确定俄罗斯联邦标准化、计量和认证委员会地方机构在标准化、计量和认证领域开展的工作和服务的价格由委员会根据与俄罗斯联邦经济部商定的共同程序进行管理。
用于组织产品任务的基于模型的方法...
相比之下，大规模并行工程描述了我们看到的大型项目（数百人）面临的挑战，其中开发工作被分解为许多较小的项目，每个项目可能由一个小团队执行。汽车、飞机或计算机的设计可能需要数千名工程师在数年内做出数百万个设计决策。这些任务都不是孤立执行的 [5]。每个设计选择都可能影响许多其他设计参数。促进设计团队之间的信息传递是产品设计经理的一项基本组织任务 [2, 7, 19, 35]。他们的主要开发挑战是将许多子问题解决方案集成到一个精心设计的系统中。一些公司通过指派系统工程师或冲突解决工程师来处理子系统之间的交互并仲裁团队之间的争议来解决这个问题。问题是，这种相互作用通常很难理解，而且很少提前知道。