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CRISPR 干扰克隆变异的富含 GC 的非编码 RNA 家族，导致恶性疟原虫中 var 基因普遍受到抑制
摘要 人类疟原虫恶性疟原虫利用 PfEMP1 编码 var 基因家族的互斥表达来逃避宿主免疫系统。尽管在分子层面上对默认沉默机制的理解取得了进展，但独特表达的 var 成员的激活机制仍然难以捉摸。富含 GC 的非编码 RNA (ncRNA) 基因家族与表达 var 基因的疟原虫物种共同进化。在这里，我们表明这个 ncRNA 家族以克隆变异的方式转录，当 ncRNA 位于活性 var 基因相邻和上游时，单个成员的主要转录发生。我们开发了一种特定的 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 策略，可以抑制所有富含 GC 的成员的转录。缺乏富含 GC 的 ncRNA 转录导致环状期寄生虫中整个 var 基因家族的下调。令人惊讶的是，在成熟的血液阶段寄生虫中，富含 GC 的 ncRNA CRISPRi 影响了其他克隆变异基因家族的转录模式，包括所有 Pfmc-2TM 成员的下调。我们为富含 GC 的 ncRNA 转录在 var 基因激活中的关键作用提供了证据，并发现了与寄生虫毒力有关的各种克隆变异多基因家族的转录控制之间的分子联系。这项工作为阐明控制恶性疟原虫免疫逃避和发病机制的分子过程开辟了新途径。
全球音乐多样性中的例外和规则
全球音乐多样性是科学和人文研究人员的流行话题，但通常出于不同的原因。科学研究通常通过测量和统计数据侧重于概括，而人文主义者通常使用定性方法强调例外。，但是这两种方法不必互斥。使用定量方法来识别音乐异常值和对最不寻常的歌曲的定性讨论，我们可以将科学和人文学科的方法结合在一起，以团结有关音乐多样性的知识。客观地定义不寻常的音乐是一项微妙的任务，从历史上看，以欧洲为中心的方法。使用全球自动点唱机，一个数据集，其中包含来自1,000多个社会的近6,000首歌曲，编码为37个“ Cantometric”音乐风格变量，我们将歌曲的不寻常性指定为其编码变量相对于其区域频率的频率。使用定量指标来识别音乐多样性中的异常值，我们对一些最不寻常的个人歌曲（来自俄罗斯库尔斯克的Panpipe合奏）进行了定性讨论，并比较了来自Malay，KelAïr和Moroccan Berber Berber音乐文化的不寻常曲目。我们还询问不寻常的音乐是不寻常的社会组织还是与其他群体隔离的结果。有薄弱的证据表明，音乐的异常性是由亲属组织和文化隔离所预测的，但是这些预测因素远远超过了以下发现，即通过了解他们来自的社会来最好地预测出不寻常的歌曲 - 定量支持音乐风格的存在的证据。
DNA甲基化在退出幼稚多能性过程中塑造了多梳景观
在哺乳动物中，5-甲基胞嘧啶 (5mC) 和多梳抑制复合物 2 (PRC2) 沉积的组蛋白 3 赖氨酸 27 三甲基化 (H3K27me3) 在富含 CpG 的区域通常是互斥的。当小鼠胚胎干细胞退出幼稚多能状态时，5mC 大量增加，同时 H3K27me3 被限制在无 5mC 的富含 CpG 的区域。为了正式评估 5mC 如何塑造 H3K27me3 景观，我们在存在和不存在 DNA 甲基化机制的情况下分析了幼稚细胞和分化细胞的表观基因组。令人惊讶的是，我们发现 5mC 积累并不是限制大多数 H3K27me3 域所必需的。相反，这种不依赖 5mC 的 H3K27me3 限制是由 PRC2 拮抗剂 Ezhip（编码 EZH 抑制蛋白）的异常表达介导的。在 5mC 似乎真正取代 H3K27me3 的区域子集中，我们确定了 163 个候选基因，这些基因似乎需要 5mC 沉积和/或 H3K27me3 耗竭才能在分化细胞中激活。使用定点表观基因组编辑直接调节 5mC 水平，我们证明 5mC 沉积足以拮抗 H3K27me3 沉积并赋予单个候选基因基因激活。总之，我们系统地测量了重现早期胚胎动力学的系统中 5mC 和 H3K27me3 之间的拮抗相互作用。我们的结果表明 H3K27me3 抑制直接和间接地依赖于 5mC。我们的研究还表明 5mC 在基因激活中发挥着非规范作用，这不仅对正常发育很重要，而且对癌症进展也很重要，因为致癌细胞经常表现出 5mC 与 H3K27me3 的动态替换，反之亦然。
使用纳米孔测序对印迹差异甲基化区域进行全基因组检测
摘要 印记是哺乳动物正常胚胎发育的关键部分，由确定的亲本来源 (PofO) 差异甲基化区域 (DMR)（称为印记控制区）控制。直接纳米孔测序 DNA 提供了一种检测等位基因甲基化的方法，并克服了甲基化阵列和短读技术的缺点。在这里，我们使用 12 个标准 B 淋巴细胞细胞系的公开纳米孔测序数据来获取人类印记间隔的全基因组图谱。利用测序数据，我们能够对 95% 的人类甲基化组进行分期，并检测出 94% 的先前已充分表征的印记 DMR。此外，我们发现了 42 个新的印记 DMR（16 个生殖系和 26 个体细胞），这些印记 DMR 已使用全基因组亚硫酸盐测序 (WGBS) 数据得到确认。对小鼠 ( Mus musculus )、恒河猴 ( Macaca mulatta ) 和黑猩猩 ( Pan troglo- dytes ) 的 WGBS 数据的分析表明，其中 17 个印记 DMR 是保守的。一些新的印记间隔位于没有已知 DMR 的印记基因内或附近。我们还检测到了细微的亲本甲基化偏差，跨越七个已知印记簇的几千个碱基。在这些区块，高甲基化发生在具有互斥的 H3K36me3 和 H3K27me3 等位基因组蛋白标记的表达等位基因的基因体上。这些结果扩展了我们目前对印记的了解和纳米孔测序的潜力，它仅使用亲本-后代三重奏来识别印记区域，而不是像以前那样需要大量的多代谱系。
违反人类成年人大脑的生理和心理预期
摘要 当看到一个固体物体似乎穿过另一个固体物体，或者看到一个人在有捷径可走的情况下绕远路到达目的地时，人类成年人会将这些事件归类为令人惊讶的事件。在违背预期 (VOE) 实验中对这些事件进行测试时，婴儿对相同结果的观察时间比对类似但预期的结果的观察时间更长。成年人的这些判断以及婴儿对这些事件的持续关注背后的认知过程是什么？作为测试这个问题的一种方法，我们使用功能性磁共振成像 (fMRI) 扫描人类成年人（共 N = 49，22 名女性，平均年龄 26 岁）的大脑，同时他们观看最初设计用于测试婴儿生理和心理预期的刺激物。我们研究了 VOE 效应潜在过程的非互斥候选者，包括领域通用过程，如视觉预测误差和好奇心，以及领域特定过程，如针对不同生理和心理预期（物体是固体；主体行为理性）的预测误差。早期的视觉区域无法区分来自任一领域的预期事件和意外事件。相比之下，涉及目标导向注意的多个需求区域对这两个领域的意外事件反应更强烈，这为领域通用的目标导向注意作为 VOE 机制提供了证据。左上缘回 (LSMG) 在物理预测期间参与并优先对物理领域的意外事件做出反应，这为领域特定的物理预测误差提供了证据。因此，在成人大脑中，违反生理和心理预期涉及领域特定和领域通用的计算，尽管并非纯粹的视觉计算。
工程经济（E076951）
理论部分 模块 1 - 成本模型和成本会计 成本概念 o 固定成本与变动成本 o 直接成本和间接成本 o 边际成本 成本估算技术 o 工作分解结构 o 成本和收入分类 o 成本估算技术：指数、单位和要素技术 o 参数成本估算：功率调整（规模经济）、学习曲线 成本会计与财务会计 管理和成本会计 o 标准成本核算（销售成本，COGS） o 基于活动的成本核算 o 边际成本核算（本量利关系） o 盈亏平衡和盈利能力分析 成本分配技术 o 成本分配的目的 o 增量、独立和完全分配的成本 o 联合成本的成本分配 模块 2 - 投资分析 货币的时间价值 o 单利和复利 o 名义利率和有效利率 o 重复现金流的等价物 单个项目的投资评估方法 最低吸引回报率（MARR） 现值、未来值、年值法 内部收益率法 回收期 多个项目的投资评估方法o 研究期和使用寿命 o 替代方案之间的比较和选择 o 比较互斥的替代方案 替代分析 o 可重复性与共同终止 模块 3 - 不确定性、公共项目和商业模式 公共部门的经济分析 o 分析公共项目的视角和术语 o 效益成本比法 不确定性下的分析 o 盈亏平衡和敏感性分析 o 风险与回报 o 模拟 o 实物期权 技术产品和服务的商业模式 o 价值主张设计 o 识别客户细分 o Osterwalder 商业模式画布 o 非捆绑商业模式 o 多边平台
实体肿瘤样本中潜在可操作的体细胞致癌突变的鉴定及其临床影响
摘要背景：越来越多的抗癌治疗药物针对多种不同肿瘤类型表达的特定突变蛋白。这些疗法的成功使用取决于患者肿瘤内是否存在可产生临床疗效或耐药性的体细胞突变。方法：我们的研究旨在确定 47 种癌症相关基因中潜在可靶向的复发性体细胞热点突变的类型、频率、重叠和功能性蛋白质组学效应，这些基因位于多个疾病部位，可能成为使用现有药物或临床开发中药物的潜在治疗靶点。结果：使用 MassArray 技术，在分析的 1300 个患者肿瘤中，571 个（43.9%）至少有一个体细胞突变。在 30 个不同的基因中发现了突变。KRAS（16.5%）、PIK3CA（13.6%）和 BRAF（3.8%）是最常见的突变基因。前列腺（10.8%）的体细胞突变数量最少，而肉瘤中未发现任何突变。眼黑色素瘤 (90.6%)、子宫内膜癌 (72.4%) 和结直肠癌 (66.4%) 的突变数量最多。我们注意到肿瘤不同部位 (94%) 和匹配的原发性和转移性样本 (90%) 中的突变具有高度一致性。KRAS 和 BRAF 突变是互斥的。突变共现主要涉及 PIK3CA 和 PTPN11 ，以及 PTPN11 和 APC 。反相蛋白阵列 (RPPA) 分析表明，与野生型肿瘤相比，突变肿瘤中的 PI3K 和 MAPK 信号通路发生更大改变。结论：热点突变分析是一种敏感、高通量的方法，可用于识别与癌症分子疗法具有临床相关性的突变，并且可能有助于识别基因型驱动的临床试验的新机会。
前瞻性纵向银屑病关节炎队列中抗风湿药物治疗肌腱炎的疗效
风湿药物（分别为 cDMARDs 和 tDMARDs）治疗银屑病关节炎 (PsA) 肌腱炎的效果比较。方法。纳入了大型 PsA 队列中的活动性肌腱炎患者，定义为肌腱有 ≥ 1 个压痛点（加拿大脊柱关节炎研究联合会肌腱炎指数、利兹肌腱炎指数和马斯特里赫特强直性脊柱炎肌腱炎评分中包含的 29 个肌腱部位）。基线用药分为 3 个互斥类别：(1) 未治疗或仅使用非甾体抗炎药 (NSAID)；(2) cDMARDs ± NSAID；(3) tDMARDs ± cDMARDs/NSAID。12 个月时肌腱炎完全消退（无压痛肌腱）是主要结果。开发了逻辑回归模型来确定药物类别与肌腱炎消退之间的关联。结果。在研究的 1270 名患者中，628 名 (49.44%) 患有肌腱炎。其中，分析了 526 名患者（51.71% 为男性；平均 [SD] 年龄 49.02 [13.12] 岁；平均肌腱炎评分 2.13 [2.16]；肌腱炎评分中位数 2 [IQR 1-2]），这些患者进行了充分的随访。453 名 (86.12%) 患者的肌腱炎完全消退，从基线开始平均消退时间为 8.73 (3.48) 个月。在回归分析中，尽管不显著，但 DMARD（II 类和 III 类）与 1 类相比，肌腱炎消退的优势比 (OR) 更高。肌腱炎消退与关节活动度较低 (OR 0.97, 95% CI 0.95- 0.99; P = 0.01) 和男性 (OR 1.66, 95% CI 0.97-2.84; P = 0.06) 有关。结论。在观察环境中，无论使用何种药物，86% 的患者肌腱炎消退。未来的有效性研究可能需要使用先进的成像技术来评估肌腱炎。
2021年10月8日，路易斯安那州气候倡议的成员...
2021年10月8日，路易斯安那州气候倡议的成员特遣部队代表一个阿卡迪亚纳（Acadiana），我表示支持在路易斯安那州气候行动计划中包括碳捕获和存储（CCS）。路易斯安那州长期以来一直是能源生产的领导者。作为运动员的天堂，我们也了解保护我们的自然环境的重要性，并知道石油和天然气的生产以及环境管理并非互斥。一位阿卡迪亚纳（Acadiana）汇集了南路易斯安那州九个教区的600多家成员和投资者企业，以追求长期的愿景，使阿卡迪亚纳成为南方最受欢迎的企业和人才中最受欢迎的地方之一。以这种能力，我们倡导路易斯安那州持续的经济活力，并支持自然资源的有效和负责任的发展。一个多世纪以来，路易斯安那州的石油和天然气行业创造了数十万个就业机会，并提高了我们国家的能源独立性和国家安全，它仍然是我们州经济不可或缺的一部分。行业领导者已致力于减少和管理碳排放，气候倡议工作队不应忽略机会来利用我们现有的基础设施和自然资源来帮助该行业实现气候目标，同时允许企业增长，支持我们的经济并改善我们的环境。CCS工艺旨在清除行业运营中的二氧化碳排放，并重新使用或存储它，以免进入气氛。真诚，路易斯安那州很幸运地拥有隔离和工业走廊的理想地质，这些地质和工业走廊中包含纯碳源，该碳源相对靠近现有的二氧化碳管道基础设施。我们还拥有一支训练有素的员工队伍，可以建立部署CCS系统所需的辅助基础设施，并拥有法定和监管框架来支持这一新行业。路易斯安那州有很好的位置，可以通过商业规模的CCS部署来创造新的就业机会，保护当前的工作并减少排放。再次，一位Acadiana支持路易斯安那州气候行动计划中的碳捕获和存储（CC），以便我们的州可以继续向美国提供安全，负担得起和可靠的能源。
Covid-19 大流行的 SIRSi 疫苗动力学模型
Covid-19 是由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 引起的，于 2020 年初爆发大流行。该疾病的迅速蔓延促使全球采取前所未有的应对措施，包括学术机构、监管机构和行业。事实证明，疫苗接种和非药物干预措施（包括保持社交距离）是抗击疫情的最有效策略。在这种情况下，了解 Covid-19 传播的动态行为以及可能的疫苗接种策略至关重要。在本研究中，提出了一个易感-感染-移除-患病模型（SIRSi 疫苗），该模型考虑了未报告但具有传染性的病例。该模型考虑了感染或接种疫苗后获得暂时免疫的可能性。这两种情况都会导致疾病的传播。在疫苗接种率和隔离指数的参数空间中，确定了无病平衡和地方病平衡的交替和互斥稳定性的跨临界分叉图。根据模型的流行病学参数确定了这两个点的现有平衡条件。分叉图使我们能够估计每组参数预期的最大确诊病例数。该模型采用了来自巴西圣保罗州首府圣保罗的数据，该数据描述了所考虑数据窗口的确诊感染病例数和隔离指数。此外，模拟结果表明，隔离指数的周期性小幅度波动可能导致易感人群和确诊病例数出现周期性无阻尼振荡行为。所提出的模型的主要贡献如下：当疫苗接种与社会隔离相结合时，只需付出最少的努力，同时还要确保平衡点的存在。该模型可以为政策制定者提供有价值的信息，帮助制定结合疫苗接种和非药物干预措施（例如保持社交距离和佩戴口罩）的疾病预防缓解策略。此外，SIRSi 疫苗模型促进了对未报告的感染但具有传染性的病例信息的定性评估，同时考虑了暂时免疫、疫苗接种和社会隔离指数。© 2023 ISA。由 Elsevier Ltd. 出版。保留所有权利。