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SPK-10001 可诱导 HTT 蛋白持久安全地减少，从而促进亨廷顿氏病的进一步发展
图 2. 确认 SPK-10001 安全给药和疗效的实验设计示意图。39 只食蟹猴被细分为 2 组，一组接受假手术，一组注射稀释剂，一组注射 SPK-10001，并以 4（第 1 组）或 3（第 2 组）递增剂量进行治疗。在手术前获取脑部 MRI 扫描并收集生物流体以进行基线读数。尾状核和壳核的脑实质内 (IPa) 注射由术中 MRI 和与制剂混合的 Gadoteridol 引导，这也有助于估计给药后 MRI 扫描中的靶结构覆盖率和 AAV 分布。在注射后第 90 天（第 1 组）和第 365 天（第 2 组）的预定尸检之前，在几个中间时间点分析了脑体积并收集了生物流体，以监测手术过程以及治疗安全性。收集并分析了大脑、其他中枢神经系统结构和外周器官，以评估治疗安全性和载体生物分布、载体持久性和目标参与度。
Uniqure宣布与FDA的一致性有关亨廷顿氏病AMT-130加速批准途径的关键要素
本新闻稿包含经修订的1933年《证券法》第27A条的含义和1934年《证券交易所法》第21E条的前瞻性陈述。除历史事实陈述以外的所有陈述都是前瞻性的陈述，通常由诸如“预期”，“相信”，“可以”，“可以”，“建立”，“估算”，“期望”，“目标”，“目标”，“”“期待”，“期待”，“期待”，“五月”，“五月”，“潜在”，“潜在”“预测”，“”“““”““”和“表达”，“”和“”，“”和“”前瞻性陈述基于管理层的信念和假设以及本新闻稿之日起可用于管理的信息。这些前瞻性陈述的示例包括但不限于有关的陈述：加速批准途径的可用性以及对AMT-130的额外批准研究的需求；该公司启动BLA RECRINCE活动的计划；该公司有能力为亨廷顿氏病的人们提供潜在的改变生活的疗法以及与之相关的时间表；该公司在2025年上半年与FDA进一步互动的计划； AMT-130的潜在临床和功能效应；该公司计划继续临床开发AMT-130；该公司关于I/II期研究的第三个队列的入学计划； NFL在CSF中的实用性是治疗益处的有效生物标志物。由于许多原因，公司的实际结果可能与这些前瞻性陈述中的预期有重大差异。这些风险和不确定性包括：与AMT-130的I/LL临床试验有关的风险，包括该试验中临时数据的风险可能无法预测后来的数据读数，这些数据将作为进一步监管互动的基础；与公司与监管机构的当前和未来互动有关的风险可能会影响临床试验的启动，时机和进度，其BLA提交计划以及监管批准的途径；与公司在AMT-130相关的业务发展工作的能力有关的风险；与公司使用倾向加权外部控制有关的风险与迄今为止临床结果的统计分析有关，以及监管机构是否会接受公司的方法作为加速批准的基础；与公司使用名义P值作为其统计分析的基础相关的风险；公司正在评估的测量是否继续被视为疾病进展的强大和敏感的测量；无论是RMAT指定还是任何加速途径，都将导致监管批准；公司继续建立和维护实现目标所需的基础设施和人员的能力；该公司在管理当前和未来的临床试验和监管过程方面的有效性；该公司在临床试验中证明其基因治疗候选者的治疗益处的能力；基因疗法的持续发展和接受；公司获得，维护和保护其知识产权的能力；以及公司为运营提供资金并根据需要和可接受的条件筹集额外资本的能力。这些风险和不确定性在公司定期提交给美国证券交易委员会（SEC）的“风险因素”的标题“风险因素”中更全面地描述，包括其在2024年2月28日向SEC提交的10-K表格报告的年度报告，其季度报告是在5月7日在2024年5月7日上提交的表格，该报告于8月1日至2024年5月7日，20024年11月5日，在2024年11月5日和2024年，并在2024年12月5日，并在2024年，以及该公司在2024年，以及该公司的其他时间。鉴于这些风险，不确定性和其他因素，您不应对这些前瞻性陈述过不依赖，除非法律要求，否则公司没有义务更新这些前瞻性陈述，即使将来有新的信息可用。
突触前 APP 水平和突触稳态受亨廷顿蛋白 Akt 磷酸化的调节
摘要 研究表明淀粉样蛋白前体 (APP) 调节突触稳态，但证据并不一致。特别是，控制 APP 向轴突和树突中突触运输的信号通路仍有待确定。我们之前已证明亨廷顿蛋白 (HTT)（与亨廷顿氏病有关的支架蛋白）调节神经突触中的 APP 运输，我们使用微流体皮质神经元网络芯片检查 APP 运输和定位到突触前和突触后区室。我们发现，在被 Ser/Thr 激酶 Akt 磷酸化后，HTT 调节轴突中的 APP 运输，但不调节树突中的 APP 运输。不可磷酸化的 HTT 的表达降低了轴突前向 APP 运输，降低了突触前 APP 水平，并增加了突触密度。消除 APPPS1 小鼠体内 HTT 磷酸化，过表达 APP，降低突触前 APP 水平，恢复突触数量，改善学习和记忆。Akt-HTT 通路和 APP 的轴突运输因此调节 APP 突触前水平和突触稳态。
一种新型的HDAC6抑制剂CKD-504可有效治疗亨廷顿氏病的临床前模型
亨廷顿氏病（HD）是一种神经退行性疾病，其发病机理是由亨廷顿蛋白基因氨基末端的多谷氨酰胺扩张引起的，导致突变型HTT蛋白的促进。HD的特征是功能性运动功能障碍，认知障碍和神经精神病障碍。组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）是一种微管相关的脱乙酰酶，已显示出在HD模型中诱导运输和释放缺失的表型，而HDAC6抑制剂的处理可通过增加HD的抑制作用，从而增加HD的表型，从而通过增加α-α-α-蛋白乙酰化酶的繁殖水平来增强HD的水平。 （MHTT）聚集体，建议HDAC6抑制剂作为HD强奸剂。在这项研究中，我们采用了体外神经干细胞（NSC）模型和HD的体内YAC128转基因（TG）小鼠模型来测试由Chong Kun Dang开发的新型HDAC6选择性抑制剂CKD-504（CKD Pharmaceu-tical Corp.，Korea）。我们发现，CKD-504小管蛋白乙酰化，微管稳定，轴突转运以及在体外突变亨廷汀蛋白的减少。在体内研究中，我们观察到CKD-504改善了亨廷顿氏病的病理：缓解行为缺陷，轴突运输的增加和神经元的数量，恢复的突触性功能（CS）电路中的突触功能，MHTT的积累，炎症，炎症，tau Hyperphosphospation and yac ifflosphosphoration in yac incy in yac inac inacy in yacy inacy in yacy incy incy in yac incy inace incy in y y ac yace incy incy in y y ac py y y ac py hyace yac yac128 tg incy incy incy incy complatizon Incormation。这些新型结果将CKD-504作为HD的潜在治疗策略。[BMB报告2023; 56（3）：178-183]
亨廷登郡 2036 年地方规划
13 个主要服务中心 218 Buckden 218 Buckden Silver Street 以东和 A1 以南 219 Buckden Luck's Lane 221 Fenstanton 223 Fenstanton 前 Dairy Crest 工厂 224 Fenstanton Cambridge Road West 226 Fenstanton Cambridge Road East 228 Kimbolton 230 Kimbolton Station Road 以西 231 Kimbolton Station Road/ Stowe Road 以北 233 Bicton 工业区以南 234 Sawtry 235 Sawtry Glebe Farm 以东 236 Sawtry Gidding Road 以南 238 Somersham 240 Somersham Newlands 工业区以西 College Farm 241 Somersham Newlands St Ives Road 243 Somersham The Pasture 245 Somersham Town Football Ground 246 Somersham Bank 以北248 沃博伊斯 250 拉姆齐路以西，沃博伊斯 251 庄园农场建筑，沃博伊斯 253 斯特林巷以南，沃博伊斯 255 法里尔路以南，沃博伊斯 257 车站路以西延伸，沃博伊斯 259 亚克斯利 261 阿斯库巷，亚克斯利 262 亚克斯帕克，亚克斯利 264
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Buckden 218 Buckden Silver Street 以东和 A1 以南 219 Buckden Luck's Lane 221 Fenstanton 223 Fenstanton 前 Dairy Crest 工厂 224 Fenstanton Cambridge Road West 226 Fenstanton Cambridge Road East 228 Kimbolton 230 Kimbolton Station Road 以西 231 Kimbolton Station Road/ Stowe Road 以北 233 Bicton 工业区以南 234 Sawtry 235 Sawtry Glebe Farm 以东 236 Sawtry Gidding Road 以南 238 Somersham 240 Somersham Newlands 工业区以西的 College Farm 241 Somersham Newlands St Ives Road 243 Somersham The Pasture 245 Somersham Town Football Ground 246 Somersham Bank 以北 248 Warboys 250拉姆齐路以西，沃博伊斯 251 庄园农场建筑，沃博伊斯 253 斯特林巷以南，沃博伊斯 255 法里尔路以南，沃博伊斯 257 车站路以西延伸段，沃博伊斯 259 亚克斯利 261 阿斯库巷，亚克斯利 262 亚克斯帕克，亚克斯利 264
亨廷登郡 2036 年地方规划
13 个主要服务中心 218 Buckden 218 Buckden Silver Street 以东和 A1 以南 219 Buckden Luck's Lane 221 Fenstanton 223 Fenstanton 前 Dairy Crest 工厂 224 Fenstanton Cambridge Road West 226 Fenstanton Cambridge Road East 228 Kimbolton 230 Kimbolton Station Road 以西 231 Kimbolton Station Road/ Stowe Road 以北 233 Bicton 工业区以南 234 Sawtry 235 Sawtry Glebe Farm 以东 236 Sawtry Gidding Road 以南 238 Somersham 240 Somersham Newlands 工业区以西 College Farm 241 Somersham Newlands St Ives Road 243 Somersham The Pasture 245 Somersham Town Football Ground 246 Somersham Bank 以北248 沃博伊斯 250 拉姆齐路以西，沃博伊斯 251 庄园农场建筑，沃博伊斯 253 斯特林巷以南，沃博伊斯 255 法里尔路以南，沃博伊斯 257 车站路以西延伸，沃博伊斯 259 亚克斯利 261 阿斯库巷，亚克斯利 262 亚克斯帕克，亚克斯利 264
囊泡单胺转运蛋白2型抑制剂
可以使用授权的供应商指南来支持医疗必要性和其他覆盖范围确定。c Igna n nation f ormulary c超老化：o verview四苯嗪是一种囊泡单胺转运蛋白2型抑制剂，用于治疗成人与亨廷顿氏病有关的唱片。1临床疗效，有几项已发表的研究评估了四苯甲嗪在治疗其他超动运动障碍方面的疗效和安全性（例如，图雷氏综合征和迟发性运动障碍）。2-4，虽然大多数用于治疗Tourette综合征的数据表明典型和非典型的抗精神病药是最有效的，但其他药物（包括四苯甲嗪）可以首先用于避免多巴胺阻滞的潜在副作用。5指南美国神经病学学院（AAN）基于证据的糖类治疗亨廷顿氏病的药理学指南（2012年）指出，如果亨廷顿氏病中的合唱需要治疗，则临床医生应处方四苯甲酰嗪，amantadine，amantadine或rilutek®（Riluleutek®（Riluzole）（Riluzole片剂）[级别）。 65指南美国神经病学学院（AAN）基于证据的糖类治疗亨廷顿氏病的药理学指南（2012年）指出，如果亨廷顿氏病中的合唱需要治疗，则临床医生应处方四苯甲酰嗪，amantadine，amantadine或rilutek®（Riluleutek®（Riluzole）（Riluzole片剂）[级别）。6
CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑可延长亨廷顿氏病小鼠模型的寿命并改善运动障碍
亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种目前无法治愈的致命神经退行性疾病，由亨廷顿 (HTT) 基因外显子 1 内的 CAG 三核苷酸重复扩增引起，从而产生一种突变蛋白，这种突变蛋白形成内含物并选择性破坏纹状体和其他相邻结构中的神经元。来自 CRISPR-Cas9 系统的 RNA 引导的 Cas9 内切酶是一种诱导 DNA 双链断裂的多功能技术，可刺激引入移码诱导突变并永久性地禁用突变基因功能。在这里，我们展示了来自金黄色葡萄球菌的 Cas9 核酸酶，一种小的 Cas9 直系同源物，可以与单个引导 RNA 一起包装到单个腺相关病毒 (AAV) 载体中，可用于在体内递送至纹状体后破坏 R6/2 小鼠 HD 模型中突变 HTT 基因的表达。具体来说，我们发现 CRISPR-Cas9 介导的突变 HTT 基因破坏导致神经元内含物减少 50%，并显著延长寿命和改善某些运动障碍。因此，这些结果说明了 CRISPR-Cas9 技术通过体内基因组编辑治疗亨廷顿氏病和其他由三核苷酸重复扩增引起的常染色体显性神经退行性疾病的潜力。