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World File Search System亨氏体
CRISPR-Cas9 介导的基因组编辑可延长亨廷顿氏病小鼠模型的寿命并改善运动障碍
亨廷顿舞蹈症 (HD) 是一种目前无法治愈的致命神经退行性疾病，由亨廷顿 (HTT) 基因外显子 1 内的 CAG 三核苷酸重复扩增引起，从而产生一种突变蛋白，这种突变蛋白形成内含物并选择性破坏纹状体和其他相邻结构中的神经元。来自 CRISPR-Cas9 系统的 RNA 引导的 Cas9 内切酶是一种诱导 DNA 双链断裂的多功能技术，可刺激引入移码诱导突变并永久性地禁用突变基因功能。在这里，我们展示了来自金黄色葡萄球菌的 Cas9 核酸酶，一种小的 Cas9 直系同源物，可以与单个引导 RNA 一起包装到单个腺相关病毒 (AAV) 载体中，可用于在体内递送至纹状体后破坏 R6/2 小鼠 HD 模型中突变 HTT 基因的表达。具体来说，我们发现 CRISPR-Cas9 介导的突变 HTT 基因破坏导致神经元内含物减少 50%，并显著延长寿命和改善某些运动障碍。因此，这些结果说明了 CRISPR-Cas9 技术通过体内基因组编辑治疗亨廷顿氏病和其他由三核苷酸重复扩增引起的常染色体显性神经退行性疾病的潜力。
神经影像学促进亨廷顿氏病的临床试验：EHDN成像工作组的当前意见
摘要。神经影像越来越多地包括在亨廷顿疾病（HD）的临床试验中，从参与者选择和安全监测到疾病改良的证明，从参与者选择和安全监测到疾病。选择适当的方式和相关分析工具需要仔细考虑。代表EHDN成像工作组，我们提出了有关将神经影像纳入高清试验的实用性和未来前景的当前意见。涵盖结构 - 功能 - 功能和扩散的关键成像方式 - MRI，灌注成像，正电子发射断层扫描，磁共振光谱和磁脑摄影，我们解决了如何在HD试验中使用神经影像，以：1）辅助患者选择，富集患者，富集，富集，富集，富集，层次，层次，层次，层次，安全性监测和安全性； 2）展示生物分布，目标参与和药效学； 3）提供疾病改良的证据； 4）了解治疗后大脑重组织。我们还提出了将研究方法论转化为临床试验环境的挑战，包括设备要求和成本，获取和分析的标准化，患者负担和侵入性以及结果的解释。我们得出的结论是，在适当考虑模式，研究设计和分析的情况下，成像具有巨大的潜力，可以促进HD中有效的临床试验。
亨廷顿氏病影响线粒体网络动力学，易受致病性线粒体DNA突变
亨廷顿氏病（HD）主要影响大脑，导致混合运动障碍，认知能力下降和行为异常。它还引起涉及骨骼肌的外周表型。线粒体DYS功能已在HD模型的组织中报道，包括骨骼肌，以及来自HD患者的淋巴细胞和成纤维细胞浮雕。突变的亨廷顿蛋白（Muthtt）表达会损害线粒体质量控制并加速线粒体衰老。在这里，我们获得了新鲜的人类骨骼肌，这是一种有线后组织，自出生以来，在生理水平上表达突变的HTT等位基因，以及HTT CAG重复膨胀突变携带者的原代细胞系，并匹配健康的志愿者，以检查人类HD中是否存在这种线粒体表型。使用超深线粒体DNA（mtDNA）测序，我们显示了影响氧化性PHOS磷酸化的mtDNA突变的积累。组织蛋白质组学表明MTDNA维持的障碍，线粒体生物发生的增加，氧化磷酸化效率较低（较低的复合物I和IV活性）。在全长muthtt中表明了原代人细胞系，裂变诱导的线粒体应激导致正常的线粒体。相比之下，高水平的N末端Muthtt片段的Ex压缩促进了线粒体裂变，导致线粒体裂变较慢，动态线粒体较低。由于体细胞核HTT CAG不稳定性引起的高水平Muthtt片段的表达会影响线粒体网络动力学和线粒体，从而导致致病性mtDNA突变。我们表明，突变体HTT的终生表达引起的线粒体表型，指示新鲜的有丝分裂后人类骨骼肌的mtDNA不稳定性。因此，基因组不稳定性可能不限于核DNA，在核DNA中，它会导致在诸如纹状体神经元之类的特别脆弱细胞中HTT CAG重复长度的体细胞扩张。除了针对因果突变的努力外，促进线粒体健康可能是治疗HD等DNA不稳定性疾病的互补性层次。
亨廷顿氏病影响线粒体网络动力学，易受致病性线粒体DNA突变
亨廷顿氏病（HD）主要影响大脑，导致混合运动障碍，认知能力下降和行为异常。它还引起涉及骨骼肌的外周表型。线粒体DYS功能已在HD模型的组织中报道，包括骨骼肌，以及来自HD患者的淋巴细胞和成纤维细胞浮雕。突变的亨廷顿蛋白（Muthtt）表达会损害线粒体质量控制并加速线粒体衰老。在这里，我们获得了新鲜的人类骨骼肌，这是一种有线后组织，自出生以来，在生理水平上表达突变的HTT等位基因，以及HTT CAG重复膨胀突变携带者的原代细胞系，并匹配健康的志愿者，以检查人类HD中是否存在这种线粒体表型。使用超深线粒体DNA（mtDNA）测序，我们显示了影响氧化性PHOS磷酸化的mtDNA突变的积累。组织蛋白质组学表明MTDNA维持的障碍，线粒体生物发生的增加，氧化磷酸化效率较低（较低的复合物I和IV活性）。在全长muthtt中表明了原代人细胞系，裂变诱导的线粒体应激导致正常的线粒体。相比之下，高水平的N末端Muthtt片段的Ex压缩促进了线粒体裂变，导致线粒体裂变较慢，动态线粒体较低。由于体细胞核HTT CAG不稳定性引起的高水平Muthtt片段的表达会影响线粒体网络动力学和线粒体，从而导致致病性mtDNA突变。我们表明，突变体HTT的终生表达引起的线粒体表型，指示新鲜的有丝分裂后人类骨骼肌的mtDNA不稳定性。因此，基因组不稳定性可能不限于核DNA，在核DNA中，它会导致在诸如纹状体神经元之类的特别脆弱细胞中HTT CAG重复长度的体细胞扩张。除了针对因果突变的努力外，促进线粒体健康可能是治疗HD等DNA不稳定性疾病的互补性层次。
氧化镍超导体在高温下超高...
在第二年，铜氧化物 *2中高温超导性的发现是极快的杰作，并且是一部杰作，它将留在科学史上。自2000年代初以来，Kuroki教授及其小组一直在研究实现TC的策略，该策略超过了氧化铜。尽管可以在理论模型的范围内实现高T C，但使用真实材料实现这一点并不容易。经过各种考虑，黑子教授和其他人在2017年的论文A中发现，即使不是理想的理论模型本身，La 3 Ni 2 O 7也可以达到类似的情况。六年后的2023年5月，来自中国中央大学的一个小组在其预印式服务器Arxiv上宣布，La 3 Ni 2 O 7在压力下以T C = 80K的最大t c = 80K表现出高温超导性，并于9月在自然界发表（H. Sun等人，自然，自然621，493（20233））。自从本文出现在5月的Arxiv上以来，Kuroki教授，Sakakibara副教授和Ochi副教授已经开始了联合研究，并于6月发表了有关Arxiv的论文。从那时起，关于ARXIV的大量相关实验和理论论文已经发表，并且在全球范围内一直在蓬勃发展。
劳资关系与就业：调查与实证思考
一年内可进行的培训定义为一个模块。 这将是对工会平等机会要求的妥协。因此，工会抗议“为了培训而培训”的不公正，这种培训可能没有完全融入日常工作职责，导致“人们做同样的工作，却获得不同的工资（由于完成模块后工资逐步增加）”。 4）英国就业岗位的灵活性是为了应对生产的波动。
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在第二年，铜氧化物 *2中高温超导性的发现是极快的杰作，并且是一部杰作，它将留在科学史上。自2000年代初以来，Kuroki教授及其小组一直在研究实现TC的策略，该策略超过了氧化铜。尽管可以在理论模型的范围内实现高T C，但使用真实材料实现这一点并不容易。经过各种考虑，黑子教授和其他人在2017年的论文A中发现，即使不是理想的理论模型本身，La 3 Ni 2 O 7也可以达到类似的情况。六年后的2023年5月，来自中国中央大学的一个小组在其预印式服务器Arxiv上宣布，La 3 Ni 2 O 7在压力下以T C = 80K的最大t c = 80K表现出高温超导性，并于9月在自然界发表（H. Sun等人，自然，自然621，493（20233））。自从本文出现在5月的Arxiv上以来，Kuroki教授，Sakakibara副教授和Ochi副教授已经开始了联合研究，并于6月发表了有关Arxiv的论文。从那时起，关于ARXIV的大量相关实验和理论论文已经发表，并且在全球范围内一直在蓬勃发展。