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标题：炎症在人性化小鼠心脏淀粉样变性的人源化小鼠模型中的作用
背景：全身性淀粉样变性代表了一组蛋白质不满意的疾病，这些疾病赋予了全球数百万患者的发病率和死亡率。经硫代蛋白心脏淀粉样变性（ATTR）是一种特别毁灭性的淀粉样蛋白疾病，影响中年和老年人，并导致心肌病（ATTR-CM），其中位存活率为2.5至3。5年[1，2]。attr-cm可以是遗传性的，导致年轻患者的侵略性疾病病程。美国最普遍的TTR变体是V122i，在3-4％的非裔美国人中发现了这一点[3]。尽管医疗保健负担很大，但由于缺乏疾病意识和有限的诊断技术，Attr-CM仍未诊断出来[4]。在过去的十年中，体内模型的信息性很难被证明是难以捉摸的[5]。此外，由于淀粉样蛋白原纤维沉积而没有可用的治疗方法来逆转心脏功能障碍[1，6，7]。因此，对ATTR-CM的分子机制的更好理解对于开发新型有效疗法至关重要。
患者衍生的瘤和人源化小鼠
作为精确医学和个性化疗法指导生物医学研究，患者衍生的瘤和人源化小鼠提供了对肿瘤生物学和药物反应的开创性见解。在2024年在海得拉巴举行的第4届国际研究和进步会议植根于3RS的原理（替代，减少和精致），探讨了生物医学研究的创新替代方案，重点是患者衍生的肿瘤和人类化小鼠。该事件在三个主要会议上进行了演讲，重点是Invitro模型，2D至3D细胞培养系统的演变，患者衍生的肿瘤类似以及人源化小鼠在临床前研究中的作用。研究人员强调了传统的2D细胞培养物和动物模型的局限性，主张模仿人类肿瘤微环境的3D细胞培养系统。人性化的小鼠具有人类免疫系统，作为传统动物模型与人类临床结果之间的有前途的桥梁。这次会议以引人入胜的“我们与他们”的辩论 - 风格的面板，比较和对比Invitro模型和人源化的小鼠的优点，并刺激了临床前研究未来方向的对话。该事件展示了持续向更相关的模型的转变，证明了现代研究中对3RS原则的全球承诺，从而促进了传统动物实验的道德和科学强大的替代方案。
人源化小鼠是评估造血基因疗法和临床前建模以进行临床试验的宝贵工具
HAL 是一个多学科开放存取档案库，用于存放和传播科学研究文献，无论这些文献是否已出版。这些文献可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
新型人源化 LIV-1 抗体的 ADC 位点...
LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员，也是转移性乳腺癌中的雌激素调节基因。虽然正常组织表达有限，但研究发现 LIV-1 在乳腺癌（93%）以及黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宫癌（30%）中过表达 [1]。LIV-1 被认为是开发 ADC 疗法的有吸引力的细胞表面靶点之一。为了开发下一代 LIV1 靶向 ADC，我们生成了 48D6，这是一种专有的新型人源化抗 LIV-1 mAb，具有高亲和力、特异性、内化能力、独特表位和改进的小鼠药代动力学特征。体外研究表明，乳腺肿瘤细胞（如 MDA-MB-468 和 MCF-7）对 Topo I 抑制剂的敏感性高于 MMAE。因此，我们利用糖基转移酶介导的位点特异性结合生成了两种基于 Topo I 抑制剂的 ADC（ADC-1 和 ADC-2）。ADC-1 和 ADC-2 的药物抗体比 (DAR) 均为 4，但具有两种不同的 Topo I 抑制剂有效载荷。还合成了具有相同位点特异性结合和 DAR4 的基于 MMAE 的 ADC（ADC-3）作为对照。与 SGN-LIV1A 类似物 (DAR4) 或 ADC-3 相比，ADC-1 和 ADC-2 在体外对表达人 LIV-1 的肿瘤细胞表现出相似且特定的细胞毒活性。在人 LIV-1 转染的 MDA-MB-468 三阴性乳腺癌 (TNBC) 肿瘤模型中，ADC-1 或 ADC-2 表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，并且比 SGN-LIV1A 类似物或 ADC-3 更有效3 mg/kg剂量下第30天肿瘤生长抑制（TGI）%为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5%、SGN-LIV1A类似物57.0%；3 mg/kg剂量下，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的总有效率（ORR，肿瘤体积较基线减少50%）为0%，ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。6 mg/kg剂量下，第42天ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，CR率分别为90%和100%。ADC-1和ADC-2在3和6 mg/kg剂量下，小鼠体重均无明显变化。 ADC-1 和 ADC-2 增强的抗肿瘤活性可能是由于 48D6 与 LIV-1 的高亲和力结合以及 Topo I 抑制剂在乳腺肿瘤细胞中的高细胞毒性所致。这些数据值得进一步研究领先的 LIV-1 靶向 ADC（ADC-1 和 ADC-2），作为 LIV-1 阳性乳腺癌和其他实体肿瘤的潜在下一代治疗剂。
碱基编辑可纠正 Ia 型糖原累积病人源化小鼠模型中的代谢异常
糖原累积病 Ia 型 (GSD-Ia) 患者缺乏葡萄糖-6-磷酸酶-α (G6Pase-α 或 G6PC)，表现为葡萄糖稳态受损，并伴有标志性的空腹低血糖症。我们生成了人源化敲入小鼠模型 huR83C，该模型对致病性 G6PC-R83C 变异体为纯合子，并表现出 GSD-Ia 表型。我们评估了 BEAM-301（含有指导 RNA 和编码新设计的腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA 的脂质纳米颗粒）在 huR83C 小鼠中纠正 G6PC-R83C 变异体的功效，并监测了一年的表型纠正情况。接受 BEAM-301 治疗的小鼠在肝脏中表现出最大碱基编辑效率 ~60%，并且仅以 ~10% 的碱基编辑率达到肝脏 G6Pase-α 活性的生理水平。经过编辑的小鼠表现出了改善的代谢表型，能够持续 24 小时禁食，并能长期存活。相比之下，未经治疗的小鼠则表现出禁食低血糖症并过早死亡。碱基编辑在 huR83C 小鼠中具有持久的药理学效果，支持开发 BEAM-301 作为携带 G6PC-R83C 变体的 GSD-Ia 患者的潜在治疗方法。
给予人源性间充质干细胞
摘要：越来越多的证据表明，间充质干细胞（MSC）的施用是各种脑部疾病（包括缺血性中风）的有前途选择。研究表明，缺血性中风后的MSC移植提供了有益的作用，例如神经再生，部分通过在常规神经源性区（例如脑膜下和粒状区域）中激活内源性神经茎/祖细胞（NSPC）。然而，MSC移植是否调节缺血性中风后在受伤区域激活的损伤诱导的NSPC（INDC）的命运尚不清楚。因此，对小鼠进行缺血性中风，并在巢蛋白– GFP转基因小鼠的受伤部位移植了麦克利标记的人MSC（H-MSC）。脑部切片的免疫组织化学表明，在接枝部位，而不是在脑室下区域的区域周围观察到许多GFP +细胞，这表明移植后的MCHERRY + H-MSC刺激了GFP +局部活化的内源性内源性INDC。为支持这些发现，共培养研究表明，H-MSC促进了从缺血区域提取的INDC的增殖和神经分化。此外，使用微阵列数据的途径分析和基因本体分析表明，在与H-MSCS共培养的INDC中，改变了与自我更新，神经分化和突触形成相关的各种基因的表达模式。我们还将H-MSC（5.0×10 4细胞/ µL）转移到脑动脉闭塞后6周后转移到中风后小鼠大脑中。与注射盐水注射的对照相比，H-MSC移植显示出明显改善的神经功能。这些结果表明，H-MSC的移植在部分通过调节INDC的命运来改善缺血性中风后的神经功能。
用于高效递送 CRISPR 和其他基因编辑器的新型人源化颗粒
• DLVR-M 平台提供了新功能，可将各种不同的蛋白质和/或 RNA 货物递送至各种不同类型的细胞，同时可能降低免疫原性，因为包膜蛋白来源于人体细胞并在人体细胞中表达。 • 我们预计这些新粒子将广泛应用于许多研究和治疗应用，而这些应用目前受到现有递送方式的功能和特性的限制。 • 这项工作引入了新型包膜，并展示了 DLVR-M 平台在体内和治疗相关原代细胞中有效递送大分子的能力和潜力，而这些细胞通常不接受传统的递送方式。 • 未来的工作将包括更详细地描述这些新型粒子的物理特性和免疫学特征。 致谢
的基于EGFR突变的非... 患者的方案 阻止由γδTreg细胞诱导的树突状细胞的衰老和耐受性功能增强了癌症免疫疗法的肿瘤特异性免疫力 甘肠蛋白作为免疫检查点受体的可溶性配体吗？ 靶向PARG通过减少卵巢癌的磷酸化STAT3诱导肿瘤细胞生长抑制和抗肿瘤免疫反应 代谢组学与PD-1抑制剂加的关联... 通过ZAP70信号通路的细胞免疫 LAMP3+树突状细胞与T 之间的相互作用 特定的IFNβ递送克服了功能失调的DSRNA pdf RCAD-LTH-SHPD-L1，一种具有增强抗肿瘤免疫力的双基因重组癌腺病毒，可增加淋巴细胞浸润并重塑肿瘤微环境 液体活检，我们准备好迎接黄金时段了吗？ 双特异性免疫细胞参与者在体外增强了CD16+ NK细胞和巨噬细胞的抗癌活性，并消除了NK人源化NOG小鼠的癌症转移 17型免疫力促进了癌症中CD8+ T细胞的精疲力尽 免疫肿瘤学中的计算科学 pd- 1通过IFN-γ-stat1- irf1- lpcat3 通过IFN-γ- 靶向滑膜肉瘤中的癌睾丸抗原 SGN-B7H4V，一种针对免疫检查点配体B7-H4的研究性Vedotin ADC，在临床前模型中显示出有希望的活性 e005921.full.pdf 流血淋巴结
摘要在EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败之后，基于免疫疗法的方案在表皮生长因子受体（EGFR）中的持续益处是突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。Checkmate-722和Keynote-789均未达到预先指定的临床益处统计水平，但是Orient-31和ATTLAS试验表明，将VEGF抑制剂添加到免疫疗法加化学疗法中可以显着延长生存率。然而，缺乏该患者人群中免疫疗法以及化学疗法与化学疗法的免疫疗法的疗效与化学疗法的疗效的正面比较。此外，谁将从基于免疫疗法的方案中受益的关键问题尚不清楚。我们使用化学疗法作为常见比较者进行了间接比较荟萃分析，以对两种基于免疫疗法的方案的相对疗效进行分类。间接比较表明，与免疫疗法加化学疗法相比，免疫疗法和贝伐单抗加化学疗法的无进展生存期（PFS）明显好得多（HR IO+BEV+BEV+Chemo/IO+Chemo = 0.71，95％CI 0.55至0.91）。发现EGFR突变类型和T790M突变与基于免疫疗法的PFS显着相关。与对应物相比，L858R（HR 0.52，95％CI 0.37至0.72）患者没有T790M突变（HR 0.50，95％CI 0.35至0.71）往往会使来自免疫疗法的治疗方案受益更多。总而言之，我们的发现支持，将VEGF抑制剂添加到免疫疗法和化学疗法中可能是抗TKI耐TKI，EGFR氧化EGFR氧化NSCLC的首选选择，并且可以将L858R突变和T790M负面性鉴定为基于免疫疗法的效率相关因素。
致病性 CaMKIIδ 的 CRISPR-Cas9 碱基编辑可改善人源化小鼠模型中的心脏功能
引言心血管疾病，特别是冠状动脉心脏病及随后的心肌梗死，是全世界最常见的死亡原因，这凸显了先进治疗策略的必要性 (1)。已证实 Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II δ (CaMKII δ ) 的慢性过度激活是心脏病的主要指标和诱因 (2–10)。在调节细胞稳态和信号传导至正常激活水平的同时，持续增加的 CaMKII δ 激活与兴奋-收缩偶联受损、细胞 Ca 2+ 处理紊乱、炎症、细胞凋亡和纤维化有关，所有这些都会损害心脏功能 (2、4、5、8–14)。因此，CaMKII δ 过度激活与心肌梗死和缺血/再灌注 (IR) 损伤、心力衰竭、心律失常、心脏肥大和睡眠呼吸障碍有关 (2、3、6-11、15、16)。从机制上讲，281 和 282 位上的 2 个蛋氨酸残基的氧化已被证明
嵌合和人源化抗CD45抗体...
CD45是一种几乎所有造血细胞表达的跨膜细胞表面糖蛋白，在非造血细胞上不存在。CD45在大多数血液系统恶性肿瘤中是一个大量表达的靶标，其中包括85-90％的急性骨髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于CD45在细胞表面的稳定性，它是抗原特异性免疫疗法和其他靶向肿瘤学方法的有吸引力的候选者。这种人源化抗CD45抗体有可能降低某些患者的输注毒性。此外，人源化抗体限制了抗小鼠抗体（HAMA）免疫，使患者开放了其他治疗选择。drs。Fred Hutch的Brenda Sandmaier和Roland Walter开发了CD45抗体的嵌合和人源化形式。初始体内CD45+细胞靶向生物分布研究的研究表明，放射性标记的抗体在免疫缺陷的小鼠中富集与人CD45+白血病细胞的异种移植。