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以肝细胞为靶点的 siTAZ 疗法可降低接受肝细胞人源化肝脏的 NASH 饮食喂养嵌合小鼠的肝纤维化
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 1 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.10.27.564478 doi：bioRxiv preprint
1A和1B随机对照试验的综合分析；人源化抗CCR4抗体KW-0761的Treg靶向癌症免疫疗法，用于晚期实体瘤
1 日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系日本大阪市苏萨大学医学院医学院，日本大阪市，2个呼吸道医学系，川崎医学院，川崎医学院，川岛，冈马，日本冈马州，胃肠道肿瘤学系3，胃肠道肿瘤学系，国家癌症中心，日本国家癌症中心，日本Chiba，日本4号。病理学，医学科学研究所（医学研究中心），东京医科大学，日本东京，新库库 - 库，日本东京大学免疫治疗学系6，日本东京邦基约 - 库，日本东京，7 7，血液学和肿瘤学系，纳戈亚市大学大学研究生学院，医学科学学院。日本Aichi，日本川崎医学院8号免疫肿瘤学系，日本冈马州，冈马岛，9古亚大学医学院，日本纳戈亚纳戈亚医学院医学院9，肿瘤免疫学临床研究系，大阪大学医学院肿瘤免疫学研究系
“人源化”N-糖基化途径
摘要 最近的 SARS-CoV-2 大流行给世界带来了惨痛的教训，不仅让世界认识到病毒性疾病爆发的灾难性后果，也让世界认识到疫苗接种在限制生命和经济损失方面的显著影响。接种乙肝病毒 (HBV) 疫苗仍然是实现到 2030 年消除病毒性肝炎的关键行动，HBV 是一种影响全球 2.9 亿人的主要人类病原体。为了实现这一目标，开发改良的 HBV 抗原对于克服对基于酵母产生的小 (S) 包膜蛋白的标准疫苗的无反应性至关重要。我们最近表明，将 S 和大 (L) HBV 蛋白的相关免疫原性决定簇结合在嵌合抗原中可显着增强抗 HBV 免疫反应。然而，对具有成本效益的高质量抗原的需求仍然具有挑战性。可以通过使用植物作为多功能且可快速扩展的蛋白质生产平台来解决此问题。此外，最近通过 CRISPR/Cas9 基因组编辑生成的缺乏 b -1,2-木糖基转移酶和 a -1,3-岩藻糖基转移酶活性 (FX-KO) 的植物，能够生产具有“人源化” N-糖基化的蛋白质。在本研究中，我们研究了植物 N-糖基化对野生型和 FX-KO 本氏烟中产生的嵌合 HBV S/L 候选疫苗免疫原性的影响。与野生型植物产生的对应物相比，防止 b -1,2-木糖和 a -1,3-岩藻糖附着到 HBV 抗原上显著增强了小鼠的免疫反应。值得注意的是，FX-KO 产生的抗原引发的抗体更有效地中和了野生型 HBV 和临床相关的疫苗逃逸突变体。我们的研究首次证实了糖工程改造的本氏烟可以显著改善植物生产糖蛋白疫苗的宿主。
Fc 修饰和 IgG 亚类对 L1CAM 人源化抗体生物分布的影响
1 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心放射科；2 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心儿科；3 日本福冈九州大学医院临床和转化研究中心；4 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心分子药理学项目；5 纽约威尔康奈尔医学院药理学系；6 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心格斯特纳斯隆凯特琳生物医学科学研究生院；7 纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心、威尔康奈尔医学院和洛克菲勒大学比较病理学三机构实验室；8 纽约威尔康奈尔医学院放射科；和 9 放射化学和分子成像探针核心，纪念斯隆凯特琳癌症中心，纽约，纽约
使用展示 EBV gH/gL 的自组装纳米颗粒疫苗进行免疫可保护人源化小鼠免受致命病毒攻击
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2022 年 2 月 19 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.02.17.480914 doi：bioRxiv 预印本
双特异性免疫细胞参与者在体外增强了CD16+ NK细胞和巨噬细胞的抗癌活性，并消除了NK人源化NOG小鼠的癌症转移
抽象背景在肿瘤微环境中发现了多种类型的产生IL-17的免疫细胞。然而，它们在CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）的肿瘤进展和精疲力尽中的作用尚不清楚。确定17型免疫力在肿瘤中的作用的方法，我们研究了B16F10黑色素瘤的生长以及CD8 + TIL在IL17A - / - 小鼠中的耗尽，IL17A CRE R26 DTA小鼠，RORγT抑制剂造成的小鼠，或其相应的对照组。在B16F10的先天小鼠中进行了肿瘤特异性IL-17产生的T细胞的过继转移。抗CD4或抗Ly6g抗体分别用来耗尽CD4 + T细胞或CD11b + Gr-1 HI髓样细胞的体内。通过询问TCGA数据集，评估了人类癌症中17型免疫力与T细胞衰竭之间的相关性。结果CD4 + T细胞的耗竭促进了CD8 + T细胞的耗尽，而肿瘤中产生IL-17的CD8 + T（TC17）细胞的耗尽。与产生CD8 + T（TC1）细胞不同，肿瘤浸润的TC17细胞表现出CD103 + KLRG1-IL-7RαHIHI组织驻留的记忆样表型，并且细胞溶解度不佳。产生IL-17的肿瘤特异性T细胞的产物转移增加，而产生IL-17的细胞的耗竭降低，肿瘤中PD-1 HI TIM3 + TOX +终末耗尽的CD8 + T细胞的频率。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽，还会延迟体内肿瘤的生长。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽，还会延迟体内肿瘤的生长。与这些结果一致，人类TCGA分析揭示了多种癌症中17型和CD8 + T细胞耗尽签名基因集之间存在很强的正相关。结论IL-17产生的细胞促进了CD8 + T细胞的末端衰竭和体内肿瘤进展，可以通过IL-17或RORγT途径的阻断来逆转。这些发现揭示了IL-17-产生细胞作为促进CD8 + T细胞耗尽的肿瘤细胞的新作用，并提出17型免疫力作为癌症免疫疗法的有希望的靶标。
针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的新型全人源 BCMA 靶向 CAR-T（CT103A）的 1 期研究
B 细胞成熟抗原 (BCMA) 特异性嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已显示出对复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 的疗效。由于非人类来源的抗原靶向结构域可能会限制临床疗效，我们开发了一种完全人源 BCMA 特异性 CAR CT103A，并在 1 期试验中报告了其安全性和疗效。连续 18 名 RRMM 患者入组，其中 4 名患者曾接受过鼠 BCMA CAR 治疗。剂量递增期以 1、3 和 6 (3 10 6) CAR 阳性 T 细胞/kg 施用 CT103A，扩增队列以 1 (3 10 6) CAR 阳性 T 细胞/kg 施用 CT103A。总体反应率为 100%，72.2% 的患者达到完全反应或严格完全反应。对于 4 名接受鼠 BCMA CAR 治疗的患者，3 名获得严格的完全缓解，1 名获得非常好的部分缓解。1 年时，所有组的无进展生存率为 58.3%，无髓外骨髓瘤患者的无进展生存率为 79.1%。血液学毒性是最常见的不良事件；70.6% 的患者出现 1 级或 2 级细胞因子释放综合征。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征。截至截止日期，77.8% 的患者体内可检测到 CAR 转基因。CAR 转基因的中位持续时间为 307.5 天。只有 1 名患者的抗药抗体呈阳性。总而言之，CT103A 对 RRMM 患者安全且活性高，可开发为一种有前途的 RRMM 疗法。之前接受过鼠 BCMA CAR T 细胞疗法但复发的患者仍可能受益于 CT103A。该试验在 http://www.chictr.org.cn 注册为 #ChiCTR1800018137。（Blood . 2021;137(21):2890-2901）
重组人源化抗HER2的I期研究...
摘要 目的 RC48 含有通过可裂解接头与 MMAE 偶联的新型人源化抗 HER2 抗体 hertuzumab。启动了一项 I 期研究，以评估 RC48 在 HER2 过表达局部晚期或转移性实体癌（特别是胃癌）患者中的毒性、MTD、PK 和抗肿瘤活性。患者和方法这是一项由两部分组成的 I 期研究。连续的患者组接受了递增剂量的 RC48（0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg 和 3.0 mg/kg）。剂量扩展以 2.0 mg/kg Q2W 的剂量进行。疗效和安全性组包括所有接受至少一剂 RC48 的患者。结果 共入组 57 例患者，由于 3.0 mg/kg 组终止，无法获得 MTD；2.5 mg/kg Q2W 被宣布为 RP2D。RC48 耐受性良好，最常见的 3 级或更严重的 TRAE 包括中性粒细胞减少症（19.3%）、白细胞减少症（17.5%）、感觉减退（14.0%）和结合胆红素升高（8.8%）。整个研究期间发生了 4 例死亡，其中 3 例被认为与 RC48 有关。总体而言，ORR 和 DCR 分别为 21.0% (12/57) 和 49.1% (28/57)。值得注意的是，HER2 IHC2+/FISH- 患者的反应与 IHC2+/FISH+ 和 IHC3+ 患者的反应相似，ORR 分别为 35.7% (5/14)、20% (2/10) 和 13.6% (3/22)。在接受过 HER2 靶向药物治疗的患者中，RC48 也表现出良好的疗效，ORR 为 15.0% (3/20)，DCR 为 45.0% (9/20)。结论 RC48 耐受性良好，在 HER2 阳性实体瘤（包括 HER2 IHC 2+/FISH- 状态的胃癌）中表现出良好的抗肿瘤活性。临床试验信息 NCT02881190。
癌症生物学年度回顾：人源化小鼠模型用于评估癌症免疫疗法
免疫疗法是癌症治疗的前沿。许多新型癌症免疫疗法的出现，包括免疫检查点抗体、CAR（嵌合抗原受体）T 细胞和 TCR（T 细胞受体）T 细胞的过继转移、NK（自然杀伤）细胞、T 细胞接合剂、溶瘤病毒和疫苗，正在彻底改变不同类型肿瘤的治疗方法。一些方法已在临床上使用，还有许多其他方法正在进行中。然而，并非所有患者都有反应，会产生耐药性，而且随着可用疗法的增多，需要进一步了解它们的工作原理、如何优先考虑它们的临床评估以及如何将它们结合起来。为此，动物模型发挥了重要作用，人源化小鼠模型（即植入人类免疫细胞和癌细胞的免疫缺陷小鼠）代表了向前迈出的一步，尽管它们有几个局限性。在这里，我们回顾了当今可用的不同类型的人源化模型、克服其缺陷的方法、它们在评估癌症免疫疗法中的应用，以及它们作为帮助个性化临床决策的工具的预期发展。
下一代双价人源 Ad5 COVID-19 疫苗可同时递送刺突抗原和核衣壳抗原，引发 Th1 主导的 CD4+、CD8+ T 细胞和中和抗体反应
图 1 SARS-CoV-2 病毒、刺突、hAd5 [E1-、E2b-、E3-] 载体和候选疫苗构建体。 (a) 三聚体刺突 (S) 蛋白 ( ) 展示在病毒表面；核衣壳 (N) 蛋白 ( ) 与病毒 RNA 相关联。 (b) 受体结合结构域 (RBD) 位于 S1 区域内，其次是其他功能区域、跨膜结构域 (TM) 和位于病毒内的 C 端 (CT)。 (c) 所用的第二代人腺病毒血清型 5 (hAd5) 载体已删除 E1、E2b 和 E3 区域。所示的构建体为 (d) S 野生型 (S-WT)、(e) 具有增强 T 细胞刺激结构域 (S RBD-ETSD) 的 S-RBD、(f) S-Fusion、(g) N-ETSD 和 (h) 二价 hAd5 S-Fusion + N-ETSD；LP – 前导肽。