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脂质纳米颗粒以物理化学方式靶向肺部诱发凝血：机制与解决方案

脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为行业中占主导地位的药物输送技术，有望输送 RNA 来上调或下调任何目标蛋白质。LNP 大多通过物理化学靶向技术靶向特定细胞类型或器官，其中 LNP 的脂质组成经过调整以找到具有所需趋向性的混合物。本文研究了肺趋向性 LNP，其器官趋向性源于含有阳离子或可电离脂质，从而赋予正的 zeta 电位。令人惊讶的是，这些 LNP 被发现会诱发大量血栓形成。这种血栓形成出现在肺部和其他器官中，并且研究表明，先前存在的炎症会大大加剧这种血栓形成。这种凝血是由各种含有阳离子脂质的制剂引起的，包括 LNP 和非 LNP 纳米颗粒，甚至是由不具有永久阳离子电荷的肺趋向性可电离脂质引起的。该机制依赖于 LNP 与纤维蛋白原结合并改变其构象，进而激活血小板和凝血酶。基于这些机制，设计了多种解决方案，使带正电荷的 LNP 能够靶向肺部，同时改善血栓形成。这些发现说明了必须尽早研究物理化学靶向方法的风险，并在仔细了解生物机制的情况下重新设计。