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药物靶标孟德尔随机化
药物靶标孟德尔随机化：我们真的在监测药物使用吗？艾玛·L·安德森 1 1 伦敦大学学院老年人精神健康系、精神病学分部。通讯作者：艾玛·L·安德森博士，伦敦大学学院精神病学分部副教授。149 Maple House，托特纳姆法院路。伦敦。WT1 7NF 在最近发表在《糖尿病学》上的一篇论文中，郑等人尝试使用孟德尔随机化 (MR) (1) 来检查二甲双胍的使用是否可以降低患阿尔茨海默病 (AD) 的风险。药物靶标 MR 是一种很有前途的方法，可以识别出我们可以重新用于干预最初批准用于治疗其他疾病的药物。MR 有可能克服观察性药物流行病学的一些关键局限性，例如混杂因素，并且它之前已成功应用于确定新临床试验中优先考虑的药物（例如用于 COVID-19 的白细胞介素 6 受体拮抗剂 (2, 3)）。对于像痴呆症这样的疾病来说，它尤其有前景，因为痴呆症的前驱期很长（长达 20 年），因此临床试验对其预防具有挑战性。鉴于痴呆症目前是全球唯一一种没有有效治疗方法的主要原因，我对这种方法在该领域的潜力充满热情。药物靶点 MR 有几个注意事项，这意味着因果效应估计需要仔细解释。这项研究的作者自始至终都提到“基因代理的二甲双胍使用”。然而，二甲双胍本身的使用并没有在这里得到检测。作者对二甲双胍的五个（可能有很多）已确定的靶点进行了检测，并取了这五个靶点的平均值。令人鼓舞和放心的是，这五个靶点都表现出神经保护作用。然而，二甲双胍的靶点仍不确定（4），可能还有其他靶点，如果包括在内，可能会改变这种“平均”效应的大小（可能趋向于零，或者在最坏的情况下，使综合效应估计的符号变为负数，即有害）。二甲双胍的一些靶点也可能不是由基因组编码的，这可能会完全禁止使用药物靶点 MR。因此，无法使用此方法准确估计二甲双胍对 AD 风险影响的规模或大小。作者提供的是靶点特异性效应而非药物使用效应的证据，这对制定干预措施（例如二甲双胍使用试验与靶点特异性药物试验）具有重要意义。本研究中使用的平均方法没有考虑到五个靶点中的每一个都可能受到二甲双胍的不同影响这一事实。例如，假设二甲双胍只有 5 个靶点，对于二甲双胍引起的单位血糖或糖化血红蛋白降低，其中 40% 的降低可能是通过靶点 1 的激动或抑制介导的，30% 通过靶点 2 介导，20% 通过靶点 3，5% 通过靶点 4 和 5。为了准确测量二甲双胍的使用情况，有必要用这些比例对平均效应进行加权（前提是这些比例是从药理学研究中得知的），而不是用靶点特定效应的精确度（由复合物 I 结果主导）对综合因果效应估计进行加权。在考虑重新利用现有药物时，对不同药物之间的效应大小进行合理的比较对于权衡潜在的临床益处（或危害）以及潜在的副作用非常重要。作者将他们自己的二甲双胍 MR 结果的效应大小与研究其他现有抗糖尿病药物对认知障碍的影响的随机对照试验进行了比较，并指出其大小相似。然而，测量药物使用的试验的效应大小不太可能与特定靶点的 MR 研究结果相媲美，除非所有靶点都是已知的并且
初步土木工程计划已制定
1. 一般说明必须作为整个文件包的一部分，并作为合同文件的一部分。本合同引用了一般说明，承包商必须参考这些说明并完全遵守这些说明。承包商必须熟悉并确认熟悉所有一般说明和所有计划的具体说明。2. 承包商必须以确保对道路、街道、人行道、走道和所有其他相邻设施的干扰最小的方式进行拆除/拆除活动。承包商必须在通行权内或通行权附近开始任何道路开挖或拆除活动之前，从相关政府部门获得所有适用的许可。3. 当拆除相关活动影响道路和/或道路通行权时，承包商必须根据现行联邦公路管理局《统一交通控制设备手册》（MUTCD）以及联邦、州和地方法规提供交通管制和普遍接受的安全措施。 4. 拆除（和/或移除）计划旨在提供一般信息，并仅确定要拆除、移除和/或保留的项目的条件。5. 承包商还必须审查所有施工文件，并在拆除活动中纳入新场地改进施工所需的所有附带工作。6. 本计划不旨在且不提供有关完成工作所需采用的手段、方法、顺序、技术和程序的指导。所有使用的方法、手段、顺序、技术和程序必须严格遵守并符合所有州、联邦、地方和司法管辖区的要求。承包商必须遵守所有 OSHA 和其他必要的安全预防措施，为承包商和公众提供安全的工作场所。7. 承包商必须提供所有必要的“方法和手段”，以防止现有结构和现场或场外剩余的任何其他改进发生移动、沉降或倒塌。承包商必须自行承担费用，修复所有应保留的物品和设施的所有损坏。承包商必须使用新材料进行所有修复。承包商的修复必须包括将所有物品和设施恢复到拆除前的状态或更好的状态。承包商必须自行承担所有修复费用。8. 记录专业人员和 BOHLER 不对工作现场安全或监督负责。承包商必须以系统和安全的方式进行拆除，遵守所有 OSHA 要求，确保公众和承包商的安全以及现场或相邻或附近的所有财产的安全。9. 承包商负责施工现场的安全，其中必须包括但不限于：安装和维护屏障、围栏、其他适当和/或必要的安全设施和物品，以保护公众免受施工区域和施工活动的影响。承包商必须以必要的方式保护现场，以防止任何未经授权的人员在任何时候进入或靠近拆除区域。 10. 在任何现场活动和任何拆除活动开始之前，承包商必须以书面形式提出有关这些计划和/或规格的准确性或意图的任何问题、有关适用安全标准的所有疑虑或问题，以及/或承包商和/或第三方在执行本项目工作时的安全问题。任何此类疑虑都必须以书面形式传达给记录专业人员和 BOHLER，并且必须以书面形式解决记录专业人员和 BOHLER 答复的所有问题和事项。所有拆除活动必须按照这些计划和规范的要求以及所有适用的联邦、州和地方法规、规定、要求、法令、条例和法典进行。11. 承包商必须熟悉适用的公用事业服务提供商要求，并负责与项目确定或要求的公用事业拆除和/或断开有关的所有协调工作。承包商必须向业主提供书面通知，说明现有公用设施和服务已根据管辖区和公用事业公司要求及所有其他适用要求、规则、法规、法律、条例和法典终止、拆除和/或废弃。12. 在开始任何拆除工作之前，承包商必须：13. 在整个项目、现场工作和拆除工作期间，获取所有必需的许可证并将其保留在现场，以供记录专业人员和所有具有管辖权的公共机构审查。 14. 在开始工作前至少提前 72 个工作小时通知市政工程师、设计工程师和当地土壤保护管辖区。15. 在现场扰动之前安装所需的土壤侵蚀和沉积物控制措施，并维持上述控制措施，直到现场稳定。16. 根据州法律，承包商必须在任何挖掘工作之前致电州一站式损害保护系统进行公用事业标记。 17. 确定并保护所有公用设施和服务，包括但不限于项目活动范围内及附近的煤气、水、电、卫生和雨水管道、电话、电缆、光缆等。承包商必须使用并遵守适用的公用设施通知系统的要求来确定所有地下公用设施的位置。18. 保护并维护所有在拆除活动期间未被拆除的运行中的公用设施和系统。19.安排并与适用的公用事业服务提供商协调，以临时或永久终止项目计划和规范中关于建造方法和手段所需的服务。这些不是记录专业人员或 BOHLER 的责任。如果发生放弃，承包商必须立即向公用事业工程师和业主提供书面通知，说明现有公用设施和服务已根据司法管辖区和公用事业公司的要求终止和放弃。 20. 根据需要或需要，安排并协调相关公用事业服务提供商在“非高峰”时段或周末工作，以尽量减少对受影响方的影响。需要在“非高峰”时段进行的工作将不向业主收取额外费用。 21. 如果承包商发现任何危险材料，而该项目计划和规范或与业主/开发商签订的合同中未提及该材料的移除，则承包商必须立即停止在发现区域的所有工作，并立即以书面和口头形式通知业主、记录专业人员和 BOHLER，发现此类材料，以进行适当和合规的移除。 22. 承包商不得在扰动范围内进行任何土方活动、拆除或移除地基墙、地基基础或其他材料，除非上述活动严格按照项目计划和规格进行，或根据业主结构工程师或岩土工程师的书面指示进行。23. 未经业主和所有政府管辖机构的书面许可和授权，拆除活动和设备不得使用或包括已定义的项目限制线以外的区域。 24. 承包商必须回填所有因拆除活动而产生的或与拆除活动相关的挖掘区域。回填必须使用经批准的回填材料，且必须充分压实以支持所有新的改进，并且必须按照岩土报告中提出的建议和指导进行。回填必须在拆除活动后立即进行，并且必须以防水进入挖掘区域的方式进行。已完成的表面必须经过分级以促进排水。承包商负责压实测试，并必须向记录专业人员和业主提交此类报告和结果。25. 未经业主和所有适用、必要和要求的政府当局事先书面同意，不得使用爆炸物。在开始任何爆炸计划和/或任何拆除活动之前，承包商必须确保并监督安装联邦、州、地方政府和地方政府要求的所有必需许可证和爆炸物控制措施。和地方政府的要求。承包商还负责进行和执行所有必要的检查和地震振动测试，以监测对所有当地建筑物和类似建筑物的影响。26. 根据联邦、州和/或地方标准，承包商必须使用防尘措施，限制空气中的灰尘和污垢升起并散落。拆除完成后，承包商必须清理所有相邻的建筑物和改进设施，以清除拆除作业造成的所有灰尘和碎片。承包商负责将所有相邻区域恢复到“拆除前”的状态，费用由承包商承担。27. 路面必须用锯子切割成直线。挖掘时必须清除现场所有拆除作业产生的碎屑。不允许在批准区域外堆放碎屑，包括但不限于公共通行权。 28. 承包商必须保留一套计划记录，其中标明了因拆除活动而被封顶、就地废弃或重新安置的现有公用设施的位置。此记录文件必须以整洁、熟练的方式准备，并在工程完成后移交给业主/开发商，所有费用均由承包商独自承担。 29. 承包商必须根据联邦、州、县和地方的要求，在储罐周围区域继续施工之前，清空、清理并拆除现场所有地下储罐（如有），且清空、清理和拆除费用由承包商独自承担。30. 承包商必须确定并清楚地垂直和水平标示所有要拆除的活动和非活动公用设施和/或服务系统。承包商负责保护和维护现场活动期间未被移除/重新安置的所有活动系统。31. 承包商应在施工前现场定位现有公用设施，并根据需要挖掘勘探试验坑以确认公用设施的确切位置和深度。承包商应根据需要将任何冲突通知设计工程师，以协调所有拟议改进的最终位置。32. 承包商应检查所有将保留以供项目重复使用的现有公用设施结构，以验证其适用性。如果结构无法重复使用，则承包商应提供新结构。承包商应与相应的公用设施提供商协调此类工作。33. 承包商应拆除任何妨碍这些平面图所示工作的建筑地基残余物或相关改进、有害材料和/或碎片。34. 承包商应对照现场现有结构、公用设施和附属物的位置审查平面图，以确认其准确性并核实要拆除的物品。承包商应承担拆除任何现有建筑物、附属物、以及地下公用设施，包括但不限于排水、水、下水道、蒸汽、灌溉、煤气、电信和电力。35. 承包商应按照环境顾问 (典型) 的指示维护、调整或废弃现有的监测井。36. 当工作范围与产权线、树线、拟议的锯切或其组合相重合时，为使图形清晰起见，应在这些特征旁边显示。37. 除非另有明确说明，否则在施工期间应保护现有的树木。施工期间应采取合理的谨慎和小心，以防止损坏，并可能需要选择性修剪以确保树木不会与开发项目发生冲突。38. 承包商应修理/更换在现有或拟议通行权范围内施工期间损坏的任何交通环路探测器。任何此类工作均应由获得许可/DOT 批准的信号承包商执行。任何损坏的环路或其他信号设备应在工作完成后立即修复。如果交通部和/或市政当局提出要求，信号承包商应随时进行任何临时信号变更。39. 承包商必须在施工开始前使用试验坑确定拟建公用设施与现有地下公用设施交叉的位置，以确定确切的大小、深度和位置。40. 承包商应将任何现有公用设施服务定位在现有主干线和/或产权线上。这些服务应根据市政/州交通部门的要求终止。施工开始前。40. 承包商应将任何现有公用设施服务终止于现有主干线和/或产权线。这些服务应根据市政/州交通部门的要求终止。施工开始前。40. 承包商应将任何现有公用设施服务终止于现有主干线和/或产权线。这些服务应根据市政/州交通部门的要求终止。