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迷走神经，发展和格雷的动机理论
摘要在过去的十年中，心脏迷走神经张力已成为儿童和成人行为功能许多方面的心理生理标记。在此期间的研究工作产生了广泛的迷走神经相关性列表，其中包括气质变量以及焦虑/内在化和破坏性/外部化行为。这种可能令人困惑的事务状态与迷走神经关系的发展转变相比，迄今尚未阐明。在本文中，审查了迷走神经的文献，包括缺乏迷走神经作为心理生理学标记的差异。这样的澄清要求我们（a）在发育环境中查看迷走神经 - 行为关系，（b）并置迷走神经态 - 典型和非典型样本中的行为关系 - （c）考虑在更广泛的自主神经系统功能的更广泛模型中，模型的副交感神经上的副交感神经上层是一种。通过将灰色的动机理论与Porges的多面化理论相结合来提供这样的模型。这些模型共同说明了在各种心理疾病范围内的行为和情感差异，这些疾病并非仅通过任何模型而分化。此外，使用综合模型为研究自主神经系统与行为关系的研究提供了一种理论驱动的方法。
新知识管理模型：通过Zack差距，品牌权益和体育业务中的数据挖掘来增强知识创建
摘要 - 这项研究通过将其与Zack的知识差距模型，品牌权益概念和数据挖掘相结合来改善社会化，外部化，组合和内在化（SECI）知识管理模型。Zack的模型被整合到SECI模型中，以确定组织中知识与组织应拥有的知识之间的差距。我们添加数据挖掘技术来确定知识差距。这项研究的独特性在于SECI模型的外部化和组合。在外部化中添加了“公司必须知道的内容”；为此，我们通过采用品牌权益并将其分配给运动员来编译问卷。在组合中添加了“公司所知道的”；我们使用体育业务管理已经拥有的数据库。在这项研究中进行了两个模型带有数据挖掘的模型所产生的修改，以在体育商业领域开发新的知识管理模型。这种新模式将成为体育业务管理的宝贵知识，以制定战略并提高体育市场的竞争力。此外，除运动外，其他服务业务领域还可以应用这种新模型来改善其知识管理，然后他们可以用来改善其营销策略。
对快速且廉价的99m TC标记的PSMA-I和S冷套件的放射化学和生物学评估，用于SPECT成像和放射性手术
99m TC，导致了放射性药物的放射性药物（RCY）和PCA恶性肿瘤中SPECT成像和放射性手术的稳定性。进行了各种临床前测定，以评估冷藏室获得的[99m TC] TC-PSMA-I＆S。这些测定法包括对RCY，盐水的放射化学稳定性，亲脂性，血清蛋白结合（SPB），LNCAP-PCA细胞的AFINIS（结合和内在化研究）以及NAIVE和LNCAP-PCA-PCA-PCA-BEARINE小鼠中的生物生物分布。用良好的RCY（92.05％±2.20％）获得了放射线药物，并保持稳定6小时。确定亲脂性为-2.41±0.06，而SPB为〜97％。与LNCAP细胞的结合百分比为9.41％±0.57％（1 h）和10.45％±0.45％（4 H），其中有结合材料的结合百分比为63.12±0.93（1 H）和65.72％±1.28％（4 H）的结合材料。使用过量未标记的PSMA-I＆S的阻止测定，导致结合百分比降低了2.6倍。在肿瘤中[99m TC] TC-PSMA-I＆S的离体生物分布率高的高积累，肿瘤与互机的肌肉比率约为6.5。总而言之，[99m TC] TC-PSMA-I＆S通过使用新鲜洗脱的[99m TC] NATCO 4进行了放射性标记，从而成功获得了良好的RCY和
对癌症治疗的体内胞质蛋白递送的计算研究
摘要：使用治疗蛋白特异性阻断或降解胞质靶标的能力将带来巨大的治疗机会。在过去的几年中，在组织靶向，胞质递送和催化靶向灭活靶标方面已经取得了进展，从而将这一目标置于范围内。在这里，我们开发了一种数学模型，专门用于评估胞质蛋白传递方法，涉及从系统给药到易位到细胞质和目标参与的所有步骤。着眼于固体癌组织，我们利用该模型来研究微血管轴承能力，受体及性，靶向受体的细胞密度以及活性（阻断/降解）对治疗势的影响。我们的分析为蛋白质设计的合理选择提供了指导，以增强活性，并强调对受体密度以及受体内在化率的函数调整受体的重要性。此外，我们还提供了有关酶促货物如何以非常低的催化速率增强治疗活性的分布，程度和持续时间的定量见解。我们的结果表明，通过当前的蛋白质工程方法，蛋白质递送蛋白质以获得治疗作用的目的是可以触及的。
P2Y6受体依赖性的小胶质细胞吞噬突触在发育过程中调节突触密度和记忆
在大脑发育过程中，过量突触被修剪（即删除），部分是由小胶质细胞增多症，而突触的失调会导致行为缺陷。已知P2Y 6受体（P2Y 6 R）调节神经元的小胶质细胞吞噬作用，并调节细胞培养和体内突触的小胶质细胞吞噬作用。但是，目前尚不清楚P2Y 6 R是否调节开发过程中的突触修剪。在这里，我们表明，两性的P2Y 6 R KO小鼠大大降低了突触材料的小胶质细胞内在化，在第30天的CD68染色小胶质细胞（P30）中以VGLUT1测量（P30）（P30），表明降低了合成生的小胶质细胞吞噬作用。与此相一致，我们发现P30处海马的体感皮质和CA3区和齿状回的突触密度增加。我们还表明，根据新的位置识别，新颖的对象识别和Y迷宫记忆测试，成年的P2Y 6 R KO小鼠损害了短期和长期空间记忆和与WT小鼠相对的短期和长期识别记忆的损害。总体而言，这表明P2Y 6 R调节发育过程中突触的小胶质细胞吞噬作用，这有助于记忆力。
抗体 - 药物结合物治疗急性小儿白血病
摘要：近年来，抗体 - 药物结合物（ADC）的临床发育已获得动力，这些药物正在逐渐进入前线方案，以进行小儿急性白血病。ADC由可裂解的连接器附着在细胞毒性有效载荷上的单克隆抗体组成。这种结构允许直接将高度细胞毒性剂传递到白血病细胞，导致细胞死亡，并避免过度的肿瘤外毒性。在B细胞急性淋巴细胞白血病（所有）爆炸和快速内在化的能力上，CD22成为ADC的理想目标。ionuzumab ozogamicin，与Calicheamicin相关的抗CD22抗体导致复发/难治性B-all患者的完全缓解率为60–80％。在急性髓样白血病（AML）中，靶向gemtuzumab ozogamicin的CD33表现出适度的生存改善，并且是当前在美国唯一获得DE NOVO AML儿科患者的ADC。在临床上开发并测试了其他几个ADC的白血病，但迄今为止取得了有限的成功。寻求其他白血病特异性靶标以及ADC结构和特定城市的优化正在不断努力改善其治疗窗口。本评论提供了急性白血病中ADC的全面概述，重点是儿科所有和AML。
新的水杨衍生物及其肽偶联作为抗癌化合物：合成，表征和体外对胶质母细胞瘤的作用
摘要：相当长的一段时间以来，药理学活跃的水杨酰胺（2-羟基-N-苯基苯甲酰基）一直是与药物化学相关的研究的一个有希望的领域。这组化合物已经显示出广泛的生物学活性，包括但不限于抗癌作用。在这项研究中，选择取代的水杨酰胺以评估对U87人胶质母细胞瘤（GBM）细胞的体外活性。父级水杨酸盐，水杨酸5-氯吡嗪酸盐，4-氨基化的酸衍生物和新的水杨酸4-甲基苯甲酸盐是化学和体外表征的。为增强化合物的内在化，它们与氧气键的形成结合到递送肽。寡素（[tkpkg] n，n = 1-4），神经蛋白受体的配体，用作GBM靶向载体肽。确定了在荧光肽衍生物的组织模拟模型上的体外细胞摄取，细胞内定位和穿透能力。化合物及其肽偶联物可显着降低U87神经胶质瘤细胞的活力。水杨酸化合物诱导的GBM细胞死亡与自噬的激活相关，其特征是轻链3蛋白的自噬相关加工的免疫检测。■简介
利用质谱来解锁纳米颗粒诱导的炎性体激活的机制
摘要：纳米颗粒（NPS）引起无菌炎症，但潜在的信号通路知之甚少。在这里，我们报告说，人类单核细胞特别容易受到非晶二氧化硅NP的影响，这是通过基于飞行时间（CyTOF）的细胞仪对单细胞基于外周血单核细胞的分析，而NPS的硅烷修饰可减轻其毒性。使用人THP-1细胞作为模型，我们通过纳米级离子质谱法（Nanosims）观察到了二氧化硅NP的细胞内在化，并通过透射电子显微镜证实了这一点。脂质液滴积累也在暴露的细胞中注意到。此外，飞行时间次级离子质谱法（TOF-SIMS）揭示了质膜脂质的特定变化，包括硅胶NP暴露细胞中的磷脂酰胆碱（PC），随后的研究表明，溶血磷脂酰胆碱（LPC）的信号是易溶性的，这表明该信号的流动性是在配体。此外，我们发现硅胶在单核细胞中引起NLRP3炎性体激活，而细胞死亡通过非凋亡，脂质过氧化依赖性机制转化。一起，这些数据进一步了解了我们对无菌炎症机制的理解。关键词：细胞死亡，炎症体，质谱法，单核细胞，二氧化硅纳米颗粒I
CCX559是一种有效的，口服的小分子PD-L1抑制剂，可诱导抗肿瘤免疫
PD-L1与PD-1的相互作用是一个主要的免疫检查点，它限制了针对癌细胞的效应T细胞功能。阻断该途径的单克隆抗体已在多种肿瘤指示中得到批准。作为下一代疗法，与抗体疗法相比，PD-L1的小分子具有固有的药物特性，对于某些患者群体可能是有利的。在本报告中，我们介绍了口服可用的小分子PD-L1抑制剂CCX559的药理学，用于癌症免疫疗法。CCX559在体外有效，有选择地抑制与PD-1和CD80的PD-L1结合，并以T细胞受体依赖性的方式增加了原代人T细胞的活化。口服CCX559的抗肿瘤活性与两种鼠肿瘤模型中的抗人PD-L1抗体相似。用CCX559诱导PD-L1二聚体的形成和内在化处理细胞，这阻止了与PD-1的相互作用。细胞表面PD-L1表达在CCX559剂量后清除后在MC38肿瘤中恢复。在一项cynomolgus-gus猴子药效研究中，CCX559增加了血浆可溶性PD-L1的水平。这些结果支持实体瘤CCX559的临床发展； CCX559通常在第1阶段，首先是在患者，多中心，开放标签，剂量降低研究（ACTRN12621001342808）中。
在青春期研究中，饮食行为与肥胖症的精神病理学，大脑成熟和遗传风险的关系
不健康的饮食，饮食失调（ED）和肥胖症的危险因素，通常与情感和行为问题共存；但是，基本的神经生物学机制知之甚少。分析来自纵向成像群青少年队列的数据，我们研究了饮食行为之间的关联，使用多基因评分（PGSS）（PGSS）和ED与ED相关的心理病理学和大脑病理学和大脑的轨迹（14-23岁）之间的高体重指数（BMI）的遗传易感性（BMI）。在23岁时（n = 996）的聚类分析确定了3个饮食组：限制性，情感/不受控制和健康的食客。BMI PG，ED症状的轨迹，内在化和外在化问题以及大脑成熟区分了这些组。在限制性和情感/不受控制的食客中，几个大脑区域的体积和厚度减少不那么明显。较小的小脑体积减少独特地介导了BMI PGS对限制性饮食的影响，而多个大脑区域的较小的体积减少介导了外部化问题与情绪/不受控制的饮食之间的关系，而不是BMI。这些发现阐明了遗传风险，长期脑部成熟和ED症状学行为的不同贡献。