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教学大纲
机械工程工程数学线性代数：矩阵代数，线性方程系统，特征值和特征向量。微积分：单个变量，极限，连续性和不同性，平均值定理，不确定形式的功能；评估确定和不当积分；双重和三个积分；部分衍生物，总导数，泰勒序列（一个和两个变量），最大值和最小值，傅立叶序列；梯度，差异和卷曲，矢量身份，方向衍生物，线，表面和体积积分，高斯的应用，Stokes和Green定理。微分方程：一阶方程（线性和非线性）；具有恒定系数的高阶线性微分方程； Euler-Cauchy方程；初始和边界价值问题；拉普拉斯转变；热，波和拉普拉斯方程的解决方案。复杂变量：分析函数； Cauchy-Riemann方程；库奇的整体定理和整体公式；泰勒和洛朗系列。概率和统计：概率的定义，采样定理，条件概率；卑鄙，中位数，模式和标准偏差；随机变量，二项式，泊松和正常分布。数值方法：线性和非线性代数方程的数值解；通过梯形和辛普森的规则进行集成；微分方程的单步和多步法。应用力学和设计工程机制：自由图和平衡；摩擦及其应用，包括滚动摩擦，Belt-Pulley，刹车，离合器，螺丝千斤顶，楔子，车辆等。;桁架和框架；虚拟工作；平面运动中刚体的运动学和动力学；冲动和动量（线性和角度）以及能量配方；拉格朗日方程。材料力学：应力和应变，弹性常数，泊松比； Mohr的圆圈，用于平面应力和平面应变；薄缸；剪切力和弯矩图；弯曲和剪切应力；剪切中心的概念；梁的挠度；圆形轴的扭转；欧拉的专栏理论；能量方法；热应力；应变仪和玫瑰花结；通过通用测试机对材料进行测试；测试硬度和影响力。机器理论：平面机制的位移，速度和加速度分析；链接的动态分析；凸轮；齿轮和齿轮火车；飞轮和州长；往复和旋转质量的平衡；陀螺仪。振动：单个自由系统的自由和强迫振动，阻尼的效果；振动隔离；谐振;轴的关键速度。机器设计：用于静态和动态加载的设计；失败理论；疲劳强度和S-N图；机器元素的设计原理，例如螺栓，铆接和焊接接头；轴，齿轮，滚动和滑动接触轴承，刹车和离合器，弹簧。流体力学和热科学流体力学：流体特性；流体静态，淹没物体的力，浮动物体的稳定性；质量，动量和能量的控制体积分析；流体加速度；连续性和动量的微分方程；伯努利方程；维度分析；不可压缩的流体，边界层，基本湍流，流过管道，管道损失，弯曲和配件的粘性流动；可压缩流体流量的基础。传热：传热模式；一维热传导，抗性概念和电类比喻，通过鳍的传热；不稳定的热传导，集总参数系统，Heisler的图表；热边界层，自由和强制对流传热中的无量纲参数，扁平板上流动和通过管道的传热相关性，湍流的影响；热交换器性能，LMTD和NTU方法；辐射传热，Stefanboltzmann定律，WIEN的位移定律，黑色和灰色表面，视图因素，辐射网络分析热力学：热力学系统和过程；纯物质的特性，理想和真实气体的行为；零和热力学的第一定律，在各种过程中的工作和热量计算；热力学的第二定律；热力学特性图表和表，可用性和不可逆性；热力学关系。
用于异源基因组编辑和转录调制
摘要1类I型CRISPR-CAS系统代表了本质上最丰富，最多样化的CRISPR系统。然而，它们在通用基因组编辑中的应用受到了在异源宿主中引入特定类别的多组分效应子进行功能的困难。在这里，我们建立了一个可转让的级联系统，该系统可以通过共轭在臭名昭著的顽固性和多样化的铜绿假单胞菌基因组中稳定的整合和表达。在不同的遗传背景下，转移的级联反应显示出比CAS9系统更高的DNA干扰活性和更高的编辑能力，包括以效率和简单性去除大型（21-kb）集成盒。在基因型中启用了一个高级λred-i-f系统，具有较差的同源重组能力，缺乏序列信息的临床分离株以及含有抗Crispr元素ACR的细胞。最后，通过同时引入级联反应和微型千里阵列，以单步中表达所需的crrna，开发了一个“多合一” I- F级别介导的CRISPRI平台，用于转录调制。这项研究提供了一个框架，用于扩展多种I型级联反应，用于广泛，异源基因组编辑和在非模型病原体分离株中的编辑技术的建立。引言定期间隔短的短质体重复序列（CRISPR）和CRISPR相关蛋白（CAS）构成原核生物中的适应性免疫系统，该系统通过RNA引导的核酸破坏来抵御异物元素（1,2）。基因组编辑和治疗应用已集中在2类CRISPR-CAS系统上，因为它们对单个多功能效应子（例如Cas9和cas12a）对DNA干扰（3,4）。但是，2类系统仅代表了在原核生物中自然编码的CRISPR-CAS系统的〜10％（5）。他们在编辑细菌基因组中的应用经常受到较差的转化，细胞毒性和对物种特异性优化的优化的要求，对大型CAS9/CAS9/CAS12A蛋白的异源表达（6-8）。与真核生物中工具的快速上升和扩展相反，到目前为止，基于CAS9/CAS12A的基因组编辑仅在几种模型细菌菌株中才能成功建立。缺乏一种基于CRISPR的主要编辑策略，很容易适用于各种细菌物种。非常明显，将近50％的细菌和90％的古细菌基因组编码本地CRISPR-CAS系统和90％的自然存在的CRISPR-CAS系统属于1类系统，这些系统属于1级系统，这些系统通过称为级联的多组分效应物复合物（CRISPR-PR-PR-PRAPER-COMPAIDE COMPLECT）（CRISPR-PRAPER-SAPERAPIDECTER complace for Attiviral Sevipers of Viviral Defersication）（9,10）（9,10）。尽管这些效应子的复杂性在某种程度上阻碍了它们在真核生物中的广泛应用，但它们的流行率和多样性，尤其是1类I型系统，占所有CRISPR-CAS系统的50％，占具有七个子类型的所有CRISPR-CAS系统（即i-a至i-f plus i-u）为细菌和古细菌中基于内源性CRISPR-CAS基于内源性CRISPR-CAS的遗传开发开辟了新的途径（11）。该方法通过简单地输送一个经常在单个质粒中组装的编程的微型CRISPR阵列和所需的维修供体来运行，并将其用于原核生物细胞，从而以简单性和效率实现基因组编辑。采用该策略，编辑了几种遗传性顽固生物，例如工业细菌梭状芽胞杆菌casteurianum atcc6013（I型I-B）（12）（12），抗多药耐药性pseudomonas aeruginosa aeruginosa Genotype pa154197（I型I-f）（I型I-F）（13）和
概念清理——重新发布动物模型和相关生物材料的研究开发（R21）
ORIP 2021-2025 战略计划的一个主要主题是促进开发并确保提供最高质量和最有用的动物模型和相关资源，以促进人类疾病研究。作为 ORIP 的 NIH 重点的一部分，ORIP 寻求改进和传播多个 NIH 研究所和中心 (IC) 感兴趣的最佳动物模型。因此，ORIP 制定了动物模型 R21 计划，以鼓励创新研究开发、表征和改进动物模型、生物材料和新技术，以更好地了解人类健康和疾病，并寻求旨在改善干扰动物用于生物医学研究的疾病诊断和控制的项目。拟议的 R21 项目必须广泛应用于多个 NIH IC，并探索多个身体系统或评估影响多个身体系统的疾病。 R21 计划由美国国家研究资源中心于 2007 年设立，自 2012 年以来在 ORIP 的管理下不断发展。为了符合 ORIP 的使命，即授予资助以支持研究资源（例如人类疾病动物模型），该 R21 计划满足了对更可预测和更易于生物医学研究的动物模型的需求，并满足了开发动物模型的技术进步需求。自 2013 年以来，ORIP 已为动物模型 R21 计划发布了 4 项资助机会公告 (FOA)，分别是 PA-13-145（2013-2016 年）、PA-16-141（2016-2019 年）、PAR-19-369（2019-2021 年）和 PAR-21-167（2021-2024 年）。对于 PA-13-145 ，154 份申请中有 29 份获得资助，对于 PA-16-141 ，187 份申请中有 35 份获得资助，奖励率同样为 19%。在 PAR-19-369 的两年期间，76 份申请中有 19 份获得资助（奖励率为 25%）。根据 PAR-21-167 ，将继续接受申请并颁发奖励。R21 资助机制旨在鼓励探索性/开发性研究，为项目开发的早期和概念阶段提供长达 2 年的支持，总直接成本不超过 275,000 美元。平均而言，ORIP 支持的 R21 奖励的总成本约为 410,000 美元。ORIP 的动物模型 R21 计划取得了重大进展和影响。 PA-13-145 和 PA-16-141 项下的奖项分别产生了 114 和 87 份出版物，其中约 80% 的奖项至少有一篇出版物。截至 2022 年 3 月，与 PA-13-145 和 PA-16-141 相关的出版物分别被引用了 2,165 次和 796 次。PA-13-145 的出版物和引用数量较高，是因为其发布日期比 PA-16-141 更早。尽管 PAR-19-369 去年才结束，但迄今为止，根据该 FOA 已报告了三份出版物。该动物模型计划中的大多数 R21 申请和奖项都集中在动物模型和技术开发上，主要模型是小鼠，其次是苍蝇和斑马鱼。许多这些高风险、高回报的研究促成了新技术、方法和应用的开发，这些技术、方法和应用将对生物医学研究产生影响。其中一个例子是授予贝勒医学院的一项名为“将复杂的系统内源性表达模式解析为亚细胞高分辨率定位”的奖项，产生了 6 篇出版物。其中一篇出版物是关于通过多路复用基于药物的单步选择和反选择有效生成转基因苍蝇的方法和遗传种群（Cell Rep. 2021；36(11):109700；截至 2022 年 3 月被引用 2 次）。该项目生成的种群已存入布卢明顿果蝇种群中心进行分发。另一项授予冷泉港实验室的奖项，名为“CHD5 在癌症、不孕症和自闭症的表观遗传控制中的剂量”，产生了 8 篇出版物。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。由此产生的出版物之一是关于 Chromodomain 解旋酶 DNA 结合蛋白 5（Chd5）突变小鼠的开发以及对 Chd5 在介导精子发育过程中染色质重塑的作用的理解（Nature Communications 2015；5：3812；被引用 49 次）。第三个例子是犹他大学获得的一项名为“斑马鱼的基因打靶：建立检测疾病基因的模型”的奖项，该奖项产生了 2 篇出版物，其中一篇出版物关于斑马鱼基因组的精确基因编辑以及隐性和表型沉默条件突变的有效恢复（Dev Cell 2016；36(6):654-67；被引用 107 次）。基于动物模型 R21 计划的最新成功以及对更好的生物医学研究动物模型的需求，ORIP 请求理事会批准概念，以继续支持“动物模型和相关生物材料在研究方面的开发 (R21)”。