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World File Search System原癌基因
BRAF 突变型甲状腺癌患者通过饲管给药后维莫非尼和考比替尼的疗效和毒性与血浆浓度的关系：病例系列和文献综述
摘要 简介 原癌基因 B-Raf 抑制剂 (BRAFi) 维莫非尼与丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEKi) 抑制剂考比替尼联合使用，已被证明可改善 BRAF V600 突变黑色素瘤患者的生存期。BRAF 突变也是其他肿瘤类型（包括甲状腺癌）中经常检测到的驱动突变。由于甲状腺癌不是 BRAF/MEKi 的标称适应症，因此在药物重新发现方案 (DRUP) 中开设了一个针对 BRAF V600 突变甲状腺癌患者队列，这是一项正在进行的全国性泛癌症多药试验，患者根据其分子肿瘤特征接受已批准药物的标签外治疗。 结果 在这里，我们介绍了两例 BRAF 突变甲状腺癌患者，他们通过喂食管成功接受了维莫拉非尼/考比替尼治疗。测定了维莫非尼和考比替尼的血浆浓度。两名患者均观察到部分反应，但均经历了显著的毒性。结论我们的病例表明，维莫非尼/考比替尼治疗对 BRAF V600 突变甲状腺癌有效，即使通过饲管给药也是如此。虽然两名患者都出现了严重的副作用，但我们推测这不是由于给药途径造成的。因此，通过饲管给药维莫非尼/考比替尼是可行且有效的。试验注册临床试验标识：NCT02925234。
快速 CRISPR 竞争性检测，用于体外和体内发现影响造血系统的潜在药物靶点
CRISPR/Cas9 可用作实验工具来灭活细胞中的基因。然而，CRISPR 靶向细胞群不会显示靶基因的统一基因型。相反，会产生多种基因型 - 从野生型到不同形式的插入和缺失。这种混合基因型使对所研究细胞群中靶基因作用的分析变得复杂。在这里，我们提出了一种快速通用的实验方法来功能性分析 CRISPR 靶向细胞群，而无需生成克隆系。作为简单的读数，我们利用 CRISPR 诱导的遗传异质性并使用测序来确定不同基因型相对于所研究的细胞行为或表型是如何富集或消耗的。该方法使用标准 PCR、Sanger 测序和简单的序列反卷积软件，使没有特定深入经验的实验室也能进行这些实验。作为原理证明，我们提供了研究造血细胞各个方面的例子（体内 T 细胞发育和体外活化、巨噬细胞和树突状细胞分化以及原癌基因过度表达诱导的白血病样表型）。总之，我们提出了一种快速的实验方法来识别与成熟免疫细胞以及正常和恶性造血相关的潜在药物靶点。2021 作者。由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可开放获取的文章（http://creative-commons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。
化合物库筛选协同药物组合：mTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目的：迫切需要开发新药，以改善骨肉瘤 (OS) 的预后。在本研究中，我们试图确定针对骨肉瘤的新分子靶向药物组合。材料和方法：使用包含 324 种化合物的库。对于第一次筛选，用每种化合物处理 MG-63 OS 细胞并测量细胞活力。在确定最佳候选化合物后，将该化合物纳入第二次筛选。确定最有效化合物的组合。检查该组合的抗增殖作用，并通过蛋白质印迹分析评估细胞信号传导机制。使用 143B OS 小鼠进行体内抗肿瘤测试。结果：在第一次筛选中，硼替佐米被选为有效药物。在第二次与硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独使用这些药物的单一疗法相比，这种组合显示出对细胞增殖的协同抑制作用。与单药治疗相比，联合治疗提高了裂解多聚（ADP-核糖）聚合酶、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8 和胱天蛋白酶-9、磷酸化 c-Jun N 端激酶和 P38 的水平。相反，c-MYC 原癌基因 bHLH 转录因子、survivin 和磷酸化细胞周期蛋白 D1 的水平降低。该组合有效诱导细胞凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合治疗显著抑制肿瘤生长。结论：依维莫司和
MET 信号通路、耐药机制和靶向治疗机会
摘要：MET基因，即MET原癌基因受体酪氨酸激酶，首次被发现通过经典的RAS-CDC42-PAK-Rho激酶、RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR和β-catenin信号通路诱导肿瘤细胞迁移、侵袭和增殖/存活，而其驱动突变，如MET基因扩增（MET amp）和外显子14跳跃改变（MET ex14），可激活细胞转化、癌症进展和患者预后不良，主要在肺癌中通过过度激活自身的致癌信号和MET平行信号通路。因此，自 2020 年 FDA 批准 MET amp 和 MET ex14 靶向疗法以来，MET 驱动基因改变已成为肺腺癌的关注点。然而，使用 MET 靶向疗法后，肿瘤细胞会发生适应性变化，有利于肿瘤对药物产生耐药性，这是精准医疗目前面临的主要挑战。在这里，我们回顾了耐药机制与 MET 信号通路之间的联系，这种联系不仅限于 MET。耐药性会影响 MET 平行酪氨酸激酶受体和信号共享枢纽。因此，这些信息可能与患者在首次开具靶向疗法处方和随访之前的突变谱评估有关，以降低耐药性风险。然而，要开发对 MET 抑制剂的耐药机制，患者必须能够获得药物。例如，在智利和其他发展中国家，FDA 批准的 MET 抑制剂均未注册。因此，需要基础研究和临床研究之间的不断交叉，以应对未来由获得性靶向疗法耐药性带来的挑战。
健康和疾病中的假基因介导的 ceRNA 网络：多维调控视角
缩写：Ψ，假基因；ceRNA，竞争内源性RNA；MRE，微小RNA反应元件；miRNA，微小RNA；TSG，肿瘤抑制基因；mRNA，信使RNA；PP，加工假基因；UP，未加工假基因；UPG，单一假基因，RT，逆转录转座；LINE，长散在核元件；siRNA，短干扰RNA；circRNA，环状RNA；AD，阿尔茨海默病；FTH1，铁蛋白重链；；PTENP1，PTENP1假基因；HMGEC，人乳腺上皮细胞；CRDP，环状RNA衍生的假基因；；HMGA1P，高迁移率族AT-Hook 1假基因；RBP，RNA结合蛋白；；lncRNA，长非编码RNA；CRC，染色质重塑复合物；ERK，细胞外信号调节激酶； BRAF，B-Raf原癌基因；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；AKT，丝氨酸/苏氨酸激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；qRT-PCR，定量逆转录聚合酶链反应；FISH，荧光原位杂交；ceRNA假说，竞争性内源性RNA假说；PTPN11，蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体型11；NDs，神经退行性疾病；EGFR，上皮生长因子受体；TNF，肿瘤坏死因子；早期生长反应蛋白1（EGR1），HMGA，高迁移率族at-hook 1基因；PMOM，精准医疗肿瘤学市场；scRNA-seq，单细胞RNA测序；ISH，原位杂交；RNAi，RNA干扰；LNP，脂质纳米颗粒； BCL，B 细胞淋巴瘤；AI，人工智能；IP，免疫沉淀；RIP，RNA 免疫沉淀；HRISH，高分辨率原位杂交
CDC25 磷酸酶在癌症研究和治疗中的潜力：精准医疗的关键
全球癌症负担持续上升，凸显了开发更有效、更精准的靶向疗法的紧迫性。本综述探讨了精准医疗和 CDC25 磷酸酶在癌症研究背景下的影响。精准医疗，也称为定制医疗，旨在通过考虑个体患者的遗传、基因组和表观遗传特征来定制医疗干预措施。识别驱动癌症的特定遗传和分子驱动因素有助于提高诊断准确性和选择治疗方法。精准医疗利用基因组测序和生物信息学等先进技术来阐明癌细胞增殖背后的遗传差异，从而促进定制治疗干预措施的开发。CDC25 磷酸酶在控制细胞周期进展方面发挥着至关重要的作用，作为癌症治疗的潜在靶点，已引起广泛关注。CDC25 失调是各种恶性肿瘤的特征，因此将其归类为原癌基因。这些蛋白质以磷酸酶的形式发挥作用，在激活细胞周期依赖性激酶 (CDK) 中发挥作用，从而促进细胞周期的进展。CDC25 抑制剂通过特异性阻断 CDK 的活性并调节恶性细胞的细胞周期，显示出作为癌症治疗药物的潜力。简而言之，精准医疗为增强癌症研究、诊断和治疗提供了一种可能卓有成效的选择，重点是根据患者的基因和分子特征进行个性化治疗。该综述强调了 CDC25 磷酸酶在癌症进展中的重要性，并将其确定为治疗干预的有希望的候选药物。这句话强调了进行彻底的分子分析以揭示癌细胞复杂分子特征的重要性。
神经肿瘤学
摘要背景。开发合理的联合疗法是克服胶质母细胞瘤 (GBM) 固有治疗耐药性的关键。我们旨在通过用溴结构域和额外末端基序 (BET) 蛋白抑制剂扰乱 GBM 细胞来发现新的可用药物靶点，以揭示可能对第二种药物敏感的癌症相关弱点。BET 蛋白是表观遗传调节剂，与癌症中的原癌基因过表达有关。方法。用 BET 抑制剂 (BETi) JQ1 在 48 小时内处理 GBM 衍生的球线，然后进行 RNA 测序。通过染色质免疫沉淀后测序 (ChIP-seq) 研究了四种染色质标记。在体外和原位异种移植中对感兴趣的特征进行了功能验证。评估了联合疗法的协同作用。结果。 JQ1 显著调节的癌症相关通路包括干扰素 α (IFN- α ) 反应基因和对组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 的反应特征。IFN 特征让人联想到由 CD274 (PD-L1) 组成的 GBM 衍生的 IFN 特征。功能通路分析表明，JQ1 直接作用于 IFN 反应基因的转录水平，而不是通过典型的 JAK/STAT 通路。这与 JQ1 调节的表达以及 BRD4 和 Pol II 在 IFN 特征基因处的占有率一致，支持直接的机制相互作用。最后，我们表明 HDACi 与 JQ1 相结合可协同降低 GS 系的细胞活力。结论。我们的方法确定了 BETi 诱导的癌症相关通路中的脆弱性，可能适合协同组合疗法，例如与 HDACi 结合。 BETi 对 GBM 细胞中 IFN 反应基因（包括 CD274）的直接抑制作用表明肿瘤免疫格局的调节，值得进一步研究。
突破 HER2+ 癌症的治疗障碍
尽管胃食管癌 (GEA) 的发病率在 50 年来有所下降，但它仍然是全球的主要健康负担。GEA 是癌症死亡的第三大原因，每年全球有超过 100 万人新诊断出患有 GEA，其中大多数已经转移，并且目前还没有可预见的有效筛查计划 ( Bray 等人，2018 年)。原癌基因 HER-2/neu ( erbb2 ) 在约 1/5 的 GEA 患者的肿瘤中过度表达和扩增 ( Bang 等人，2010 年)。HER2 是一种众所周知的致癌驱动基因，已被 ToGA 试验证实为乳腺癌和 GEA 的有效靶点，结果显示，与仅接受化疗的患者相比，接受化疗和抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性 (HER2+) 患者的生存获益明显 ( Bang 等人，2010 年)。然而，与乳腺癌相比，迄今为止，其他 HER2 靶向策略尚未改善 GEA 这种分子亚型的治疗结果。这些策略包括在曲妥珠单抗中添加第二种抗 HER2/3 单克隆抗体（帕妥珠单抗，JACOB 试验）或细胞毒性药物（曲妥珠单抗 emantansine，T-DM1，GATSBY 试验）或使用双重 HER1/HER2 酪氨酸激酶抑制剂代替曲妥珠单抗来关闭 HER2 信号传导（TYTAN 和 LOGiC 试验）（图 1 A）。在 GEA 中，经常发生对曲妥珠单抗的内在和获得性耐药，这是由于 ERBB2 扩增的病变内异质性、ERBB2 外显子 16 的缺失以及 KRAS 、 EGFR 、 MET 、 HER3 、 PI3K 或 PTEN 基因的共突变和/或扩增所致（ Janji-gian 等人，2018 年； Sanchez-Vega 等人，2019 年； Volpi 等人，2019 年）。
KRAS Q61H 突变使癌细胞获得对 SHP2 抑制的耐药性
携带不同 KRAS 突变的癌细胞对 SHP2 抑制的敏感性也不同。《自然通讯》最近发表的一项研究揭示了携带 KRAS Q61H 突变的癌细胞对 SHP2 抑制剂（SHP2i）的潜在耐药机制。1这项研究表明，KRAS Q61H 突变通过将 KRAS 与 SHP2 介导的上游核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子 [GEF]）/GTPase 活化蛋白 (GAP) 调控分离而使癌细胞对 SHP2i 产生耐药性，为治疗携带 KRAS Q61H 突变的癌症提供了新的见解。KRAS 是突变最常见的 RAS 亚型，是一种编码小 GTPase 转导蛋白的原癌基因。响应上游信号，KRAS 可以通过 GEF（例如 Son of Sevenless (SOS) 或 GAP）在无活性的二磷酸鸟苷 (GDP) 状态和活性的三磷酸鸟苷 (GTP) 状态之间切换。2 KRAS 突变主要发生在密码子 12、13 或 61，占 RAS 突变的 86%。特别是，谷氨酰胺 61 通过定位攻击水分子和稳定水解反应的过渡态，在催化过程中起直接作用。3,4 通常，突变的 KRAS 可通过影响 GAP 介导的 GTP 水解导致活性 GTP 结合的 KRAS 积累，从而导致 RAS – RAF – MEK – ERK 通路过度活化，并伴有不受控制的细胞增殖。4 KRAS 突变在许多人类癌症中很常见，尤其是胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。值得一提的是，特定的 KRAS 突变可能导致肿瘤患者的不同预后和治疗反应。因此，KRAS 突变对癌症治疗研究人员提出了挑战。2,4,5 从历史上看，KRAS 一直被认为是“不可成药”的药物靶点，因为它不包含经典的可用于药物的小分子结合口袋。6 通过关闭致癌基因，已经开发出用于抗癌药物开发的间接和直接方法
医疗政策 - 人类 FIT-DNA 分析（即...
样本作为结直肠癌筛查技术的描述/背景筛查粪便或粪便 DNA（Cologuard TM ）检测可检测出结直肠癌和癌前息肉脱落细胞中所含改变 DNA 的分子标记。DNA 检测旨在检测极少量的 DNA 标记，以识别结直肠癌或癌前结直肠肿瘤。该技术是目前可用的筛查方法的另一种潜在替代方案，例如粪便潜血检测、粪便免疫化学检测 (FIT) 和结肠镜检查。目前可用的粪便 DNA 检测结合了 FIT 和 DNA 分析，在本综述中称为 FIT-DNA，尽管其他出版物也使用术语粪便 DNA (sDNA)-FIT 和多目标粪便 DNA (mt-sDNA)。 Cologuard TM 是一种专有的体外诊断多目标 FIT-DNA 测试，它使用一种结合了 DNA 和粪便免疫化学测试技术的设备，旨在分析个人粪便样本中与结直肠癌和癌前结直肠肿瘤相关的标记物。结直肠癌几种细胞基因改变与结直肠癌 (CRC) 有关。在提出的多步骤致癌模型中，肿瘤抑制基因 p53 和原癌基因 KRAS 改变最为频繁。还检测到了腺瘤性结肠息肉 (APC) 基因和表观遗传标记物 (例如特定基因的高甲基化) 的变异。CRC 还与林奇综合征 (以前称为遗传性非息肉病 CRC) 患者和散发性结肠癌患者亚组中微卫星序列 (称为微卫星不稳定性) 中的 DNA 复制错误有关。粪便样本中脱落的肠细胞可检测到肿瘤相关基因变异和表观遗传标记。由于癌细胞会脱落到粪便中，因此已开发出检测粪便样本中分离的脱落 CRC 细胞 DNA 中这些基因变异的检测方法。