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尽管胃食管癌 (GEA) 的发病率在 50 年来有所下降，但它仍然是全球的主要健康负担。GEA 是癌症死亡的第三大原因，每年全球有超过 100 万人新诊断出患有 GEA，其中大多数已经转移，并且目前还没有可预见的有效筛查计划 ( Bray 等人，2018 年)。原癌基因 HER-2/neu ( erbb2 ) 在约 1/5 的 GEA 患者的肿瘤中过度表达和扩增 ( Bang 等人，2010 年)。HER2 是一种众所周知的致癌驱动基因，已被 ToGA 试验证实为乳腺癌和 GEA 的有效靶点，结果显示，与仅接受化疗的患者相比，接受化疗和抗 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性 (HER2+) 患者的生存获益明显 ( Bang 等人，2010 年)。然而，与乳腺癌相比，迄今为止，其他 HER2 靶向策略尚未改善 GEA 这种分子亚型的治疗结果。这些策略包括在曲妥珠单抗中添加第二种抗 HER2/3 单克隆抗体（帕妥珠单抗，JACOB 试验）或细胞毒性药物（曲妥珠单抗 emantansine，T-DM1，GATSBY 试验）或使用双重 HER1/HER2 酪氨酸激酶抑制剂代替曲妥珠单抗来关闭 HER2 信号传导（TYTAN 和 LOGiC 试验）（图 1 A）。在 GEA 中，经常发生对曲妥珠单抗的内在和获得性耐药，这是由于 ERBB2 扩增的病变内异质性、ERBB2 外显子 16 的缺失以及 KRAS 、 EGFR 、 MET 、 HER3 、 PI3K 或 PTEN 基因的共突变和/或扩增所致（ Janji-gian 等人，2018 年； Sanchez-Vega 等人，2019 年； Volpi 等人，2019 年）。
突破 HER2+ 癌症的治疗障碍
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