前列腺癌是男性最常见的癌症,也是癌症相关死亡的第二大原因(1-3)。雄激素受体信号转导驱动前列腺癌生长,前列腺癌的主要治疗方法是雄激素剥夺疗法 (ADT),它可以中断雄激素受体信号级联 (4)。然而,由于雄激素非依赖性信号转导,一些前列腺癌即使适当抑制睾酮仍会进展 (4)。尽管 ADT 具有早期临床效果,但 10-20% 的患者会在 5 年内对 ADT 产生耐药性并发展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) (5)。目前,转移性 CRPC 有多种治疗选择。这些治疗包括第二代雄激素受体阻滞剂、使用阿比特龙等药物抑制雄激素生物合成 (6) 以及使用多西他赛或卡巴他赛进行紫杉烷化疗 (7)。曾有研究使用米托蒽醌,但多项研究表明毒性增加,反应率在 9-20% 之间(7-10)。镭 223 也被批准用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌(11)。这是一种放射性同位素,可被骨骼吸收,并集中在成骨细胞活性较高的区域(11、12)。
2022年3月23日,诺华旗下Endocyte公司生产的177Lu-PSMA-617(Pluvicto®)获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市许可,用于既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂和一或两种紫杉烷类化疗方案治疗的PSMA阳性mCRPC患者。2022年12月9日,欧洲药品管理局(EMA)批准177Lu-PSMA-617(Pluvicto®)联合雄激素剥夺疗法(ADT)(联合或不联合雄激素受体通路抑制)用于治疗既往接受过雄激素受体通路抑制和紫杉烷类化疗治疗的成年PSMA阳性mCRPC患者。 177Lu-PSMA-放射性配体疗法 (RLT) 所声称的益处包括无进展生存期和总体生存期方面的潜在生存益处、降低前列腺特异性抗原 (PSA) 和更少的≥ 3 级不良事件。
简单总结:公牛通常会在常规畜群管理中被阉割。这种做法的好处包括减少攻击性和消除意外怀孕。然而,阉割代表着动物福利问题,因为公牛在手术期间和手术后都会感到疼痛。尤其是手术阉割,会增加动物的出血和感染风险。免疫阉割是一种针对调节生殖的激素的疫苗接种方法,它提供了一种减少疼痛的传统阉割替代方法,但目前的产品需要多次注射才能有效降低长期的生育能力。为了改进目前的多剂量免疫阉割策略,我们评估了单剂量植入式免疫阉割疫苗的有效性。这种植入物旨在降低生育能力而无需多次注射,从而改善动物的福利以及生产者和临床医生的安全。这里提出的结果是有希望的,并表明进一步改进免疫去势植入物可以为当前的免疫去势策略提供一种便捷的替代方案。
摘要:前列腺癌是全球第二大最常见的癌症,也是男性癌症相关死亡的第五大原因。尽管在治疗去势敏感性前列腺癌方面取得了重大进展,但大多数患者在接受中位治疗时间 18-48 个月后会发展为去势抵抗性疾病。向去势抵抗状态的转变可能依赖于替代的生存途径,其中一些与雄激素非依赖性机制有关。尽管已有几种药物获批用于治疗这种疾病,但转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 仍然是一种致命疾病。最近的研究揭示了一些复杂的途径,这些途径是现有治疗的遗传和获得性耐药机制的基础。更好地了解这些途径可能会通过提供创新的治疗靶点来显著提高生存率。本综合综述试图概述新型靶向疗法的最新进展和近期的发展方向。
动物农业行业正在通过创新技术和衡量动物福利的新方法来满足消费者对改善农场动物福利条件日益增长的兴趣。在猪肉行业,消费者对动物福利的兴趣体现在最近密歇根州、佛罗里达州和加利福尼亚州的立法措施中,这些措施旨在消除母猪的圈养做法,以及其他运动(Videras,2006 年;Tonsor、Wolf 和 Olynk,2009 年;Smithson 等人,2014 年;Ortega 和 Wolf,2018 年)。除了改善生活条件外,动物福利的改善还包括消除动物一生中可能带来痛苦的常规程序。虽然这些程序通常是为了工人和动物的安全或确保最终产品质量而必需的,但这些程序越来越多地被新生物技术所解决。美国猪肉行业对雄性仔猪的常规阉割就是一个例子。阉割是一种通常不使用麻醉剂进行的手术,可以防止雄性性成熟。这可以消除肉中雄烯酮和粪臭素化合物的自然沉积和累积,这些化合物会影响猪肉产品质量,并产生强烈、难闻的气味和异味,即所谓的“猪肉
摘要:转移性前列腺癌 (mPCa) 是美国和欧洲癌症相关死亡的主要原因之一。雄激素剥夺是 mPCa 的一线疗法;然而,不可避免地会出现对治疗的抵抗,并且疾病会发展到无法治愈的去势抵抗阶段。定义新的靶向疗法对于建立创新且更有效的个性化肿瘤治疗方案是必不可少的。我们使用了 PCa 的基因工程小鼠模型和人类样本来表征 TRPM8 阳离子通道在激素幼稚和去势抵抗性肿瘤中的表达。我们发现 Trpm8 表达标记了惰性 (Pten 缺失) 和侵袭性 (Pten/Trp53 双缺失和 TRAMP) 小鼠前列腺腺癌。重要的是,小鼠和人类去势抵抗性 PCa 都保留了 TRPM8 蛋白表达。最后,我们测试了 TRPM8 激动剂 D-3263 与恩杂鲁胺或多西他赛联合使用对侵袭性小鼠 PCa 细胞系活力的影响。我们的数据表明,D-3263 显著增强了恩杂鲁胺和多西他赛在 TRAMP-C1 和 TRAMP-C2 PCa 细胞系中的促凋亡活性。总之,本研究为临床前体内测试 TRPM8 靶向性提供了基础,这是一种实施晚期 PCa 标准治疗疗效的新策略。
对照载体转染的 LNCaP-ctl 细胞(图 1C)。为了测试 KDM4B 在 PCa 进展中的临床相关性,我们对接受雄激素剥夺疗法的局部或转移性激素敏感性 PCa(AJCC III 期和 IV 期)患者的前列腺活检组织样本进行了 KDM4B 表达染色。在肿瘤样本中观察到显著的 KDM4B 染色,而在正常组织中发现的染色很少(图 1D)。KDM4B 表达较高的患者的存活率明显较短(图 1E)。我们在体内测试了 KDM4B 过表达的影响。在注射 LNCaP-4B 细胞的小鼠中观察到 30% 的肿瘤形成率,而注射对照 LNCaP-ctl 细胞的小鼠没有肿瘤(图 1F)。LNCaP-4B 细胞未能在阉割动物中形成肿瘤(未显示数据)。
I. 引言 本指南向申办方提供了关于在 FDA 监管的药物或生物制品 2 的非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC) 开发项目的临床试验中使用无转移生存期 (MFS) 作为终点的建议。本文件的内容不具有法律效力,也不以任何方式约束公众,除非明确纳入合同。本文件仅旨在向公众澄清法律规定的现有要求。除非引用特定的监管或法定要求,否则 FDA 指南文件(包括本指南)应仅被视为建议。机构指南中的“应该”一词的使用意味着建议或推荐某事,但不是要求。 II. 背景 非转移性去势抵抗性前列腺癌的定义是,尽管睾酮水平已达到去势水平,并且没有转移性疾病的放射学证据,但前列腺特异性抗原 (PSA) 仍升高。尽管早期发现局部前列腺癌,且手术和放疗技术不断进步,但许多患者在接受局部治疗(如手术、放疗)、后续挽救性治疗(如果接受局部复发性疾病治疗)和后续雄激素剥夺治疗后,PSA 仍会持续升高。nmCRPC 患者在检测到 PSA 升高后,病程可能会延长,直到记录到远处转移或死亡。如此长的评估期(患者可能接受多种治疗)
目的 比较接受肿瘤科医生和泌尿科医生开具的一线口服全身治疗的 mCRPC 患者的毒性和全因死亡率。方法 基于行政健康数据 (加拿大安大略省,2012-2017 年),对接受一线阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的 mCRPC 的 ≥ 66 岁未接受化疗的男性进行人群回顾性队列研究。主要结果是一线 mCRPC 治疗期间因任何原因或治疗相关毒性住院/急诊就诊。次要结果是全因死亡率。我们使用多变量 Cox 比例风险模型计算了比较不同医学专科结果的风险比 (HR)。结果 在 3405 名 mCRPC 患者中,2407 名 (70.7%) 接受了阿比特龙治疗,998 名 (29.3%) 接受了恩杂鲁胺治疗。 1786 (52.5%) 名患者就诊于急诊室或住院。与泌尿科医生相比,接受肿瘤内科医生治疗的男性住院/急诊就诊 (HR1.16, 95%CI 1.03-1.31; P = .02)、毒性相关就诊 (HR1.34, 95%CI 1.08-1.69; P = .01) 和死亡 (HR1.16, 95%CI 1.02- 1.33; P = .02) 风险较高。除了 PSA 调整和先前治疗外,关于患者疾病负担的信息有限。结论我们观察到,与肿瘤内科医生相比,接受泌尿科医生开具一线阿比特龙或恩杂鲁胺的 mCRPC 患者的总体就诊次数和治疗相关毒性较少。这些差异可能是由于肿瘤内科医生管理的患者前列腺癌疾病负担较重,和/或不同专科之间患者管理的其他未测量差异所致。泌尿科 153:147 − 155,2021 年。© 2021 Elsevier Inc. I
一项 II 期研究评估了 rucaparib 对伴有 DDR 缺陷的 mCRPC 患者的疗效。该研究招募了年龄在 18 岁及以上的男性,经组织学或细胞学确诊为 mCRPC,东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1,且器官功能正常。符合条件的患者在 BRCA1、BRCA2 或另一个预先指定的 DDR 基因中存在有害的种系或体细胞改变,这些改变可能赋予对 PARP 抑制的敏感性,并且在接受一至两种针对前列腺癌的下一代 AR 靶向治疗和一种针对去势抵抗性疾病的紫杉烷类化疗后病情出现进展。患者必须同时接受促性腺激素释放激素类似物治疗或接受过双侧睾丸切除术。排除之前接受过 PARP 抑制剂、米托蒽醌、环磷酰胺或铂类化疗或患有活动性继发性恶性肿瘤的患者。患者入组时不考虑可测量的疾病状态(补充数据)。完整的资格标准在方案中进行了描述(补充数据)。