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发现具有 II 型强效恶性疟原虫蛋白激酶 6 (PfPK6) 抑制剂
摘要 疟疾是一种毁灭性疾病，导致全球发病率和死亡率显著上升。青蒿素类联合疗法是治疗疟疾的一线疗法，但随着这种疗法的耐药性不断上升，开发具有新作用机制的替代抗疟药的必要性也日益凸显。抑制疟原虫蛋白激酶为药物开发提供了一个尚未得到充分探索的机会。PfPK6 已被确定为恶性疟原虫无性血液阶段增殖的必需激酶，但尚未开展药物化学研究以开发抑制剂。在这项研究中，我们报告了利用分裂荧光素酶三杂交技术，使用 KinaseSeeker 检测法确定 Ki8751 是一种 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 14 nM）。设计、合成了一系列 79 种 Ki8751 的 1-苯基-3-(4-(喹啉-4-基氧)苯基)脲衍生物，并评估了它们对 PfPK6 的抑制作用和抗疟原虫活性。通过基团效率分析，我们确定了支架上关键基团对抑制 PfPK6 的重要性，这与 II 型抑制剂药效团一致。我们重点介绍了有助于抗疟原虫活性的尾部基团修饰。我们报告了化合物 67 的发现，它是一种有效的 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 13 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 160 nM）有效，化合物 79 是一种优秀的 PfPK6 抑制剂（IC 50 < 5 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 39 nM）和伯氏疟原虫肝脏阶段（EC 50 = 220 nM）具有双阶段抗疟活性。这些结果为将该化学型进一步开发为新型抗疟药和针对 PfPK6 的化学探针奠定了基础，从而可以进一步研究 PfPK6 的功能。
研究文章Jatrorhizine通过调节肠道屏障功能并抑制TLR4/MYD88/NF-κ
背景。溃疡性结肠炎（UC）是一种患有病因未知的自身免疫性疾病，一直困扰着人类的身心健康。黄麻氨酸（JAT）是一种从Coptis Chinensis分离出来的天然异喹啉生物碱，已被证明具有抗菌，抗炎性和抗肿瘤的影响。目的。te目的是探索JAT对DSS诱导的UC的治疗效果和作用机理。研究设计。TE UC小鼠模型在饮用水中由3％DSS诱导。te小鼠10天。方法。分析了体重，结肠长度，脾脏湿重指数，疾病活动指数（DAI），结肠组织病理学和血清组织和结肠组织的炎症因子的变化，以评估结肠炎小鼠的严重程度。te结肠粘液分泌能力。此外，检测到检测到蛋白质表达，例如TLR4，MyD88，P-NF-κB-P65，NF-κB-P65，COX-2，ZO-1和occludin，以阐明在DSS诱导的Colisis模型上JAT的分子机制。结果。te结果表明，JAT可以显着减轻症状，结肠缩短，脾脏指数和组织学损害，并恢复DSS诱导的结肠炎小鼠的体重。JAT还抑制了炎性细胞因子的水平，并上调了抗炎性细胞因子的水平。此外，JAT通过上调结肠紧密连接（TJ）蛋白的水平并增强了杯状细胞产生的粘蛋白的分泌来修复肠屏障功能。此外，JAT可以显着抑制TLR4，MyD88，P – NF –κB-P65/NF-κB-P65和COX-2在结肠组织中的表达。结论。te结果表明，JAT通过调节肠道屏障功能并抑制TLR4/MYD88/NF-κB信号传导途径在DSS诱导的结肠炎中起保护作用。TIS研究第一次研究证明了JAT对UC的治疗和保护作用。
杰克锅！关于类风湿关节炎的治疗循环的注册表，我们可以学到什么？
炎症性疾病（包括类风湿关节炎（RA））的色氨酸（TRP）代谢的抽象目标改变已有报道。但是，了解这些变化是否参与RA开发，并且可以被认为是假定的治疗靶标仍然不确定。在这项研究中，我们将RA患者的血清中的定量TRP代谢组合并为实验性关节炎中的重组酶，以解决这个问题。方法针对的定量TRP代谢组学是对来自Espoir的574例先前未经治疗的RA患者（Etude et Suivi des polyarthitesIndifférenciéesRécentes）和98名健康受试者进行的。验证队列涉及69名既定RA患者。剂量也是在胶原蛋白诱导的关节炎（CIA）和胶原蛋白抗体诱导的关节炎（CAIA）小鼠和对照组的血清上进行的。在CAIA模型中进行了一项评估靶向Kynurenine途径的治疗效力的概念验证研究。结果差异分析显示，与健康对照组相比，RA患者的TRP代谢物水平发生了巨大变化。降低kynurenic（kyna）和黄脑酸（XANA）酸和吲哚衍生物的水平，以及含喹啉酸（Quin）的水平升高。它们与疾病的严重程度（通过循环生物标志物和疾病活动得分评估）和寿命分数呈负相关。在CAIA和CIA模型中观察到Kynurenine途径代谢产物的相似谱。从机械的角度来看，我们证明了奎因有利于人类成纤维细胞样的滑膜细胞增殖，并通过诱导线粒体呼吸和糖酵解来影响其细胞代谢。最后，在CAIA模型中，重组酶氨基磷酸氨基转移酶的全身给药是XANA和KYNA产生的。结论总的来说，我们的临床前和临床数据表明，TRP代谢的改变在RA发病机理中起积极作用，并且可以被视为新的治疗途径。
由口腔微生物群失调引起的犬尿氨酸，由……引起
摘要 背景 慢性束缚应激 (CRS) 是一种促癌因素。但其潜在机制尚不清楚。目的 我们旨在研究 CRS 是否通过改变口腔微生物群和相关代谢物来促进头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)，以及犬尿氨酸 (Kyn) 是否通过调节 CD8 + T 细胞来促进 HNSCC。设计 4-硝基喹啉-1-氧化物 (4NQO) 处理的小鼠暴露于 CRS。用 4NQO 处理的无菌小鼠接受来自 CRS 或对照小鼠供体的口腔微生物群移植。对小鼠唾液、粪便和血浆样本进行 16S rRNA 基因测序和液相色谱-质谱分析，以研究其微生物群和代谢物的变化。使用 4NQO 诱导的 HNSCC 小鼠模型研究了 Kyn 对 HNSCC 的影响。结果 CRS 小鼠的 HNSCC 和口腔微生物失调发生率高于无 CRS 对照小鼠。在 CRS 暴露下，假单胞菌和韦荣球菌种增多，而某些口腔细菌（包括棒状杆菌和葡萄球菌种）减少。此外，在暴露于 4NQO 治疗的无菌小鼠中，CRS 改变的口腔微生物群促进了 HNSCC 的形成，导致口腔和肠道屏障功能障碍，并诱导宿主代谢组转变，导致血浆 Kyn 增加。在应激条件下，我们还发现 Kyn 激活了肿瘤反应性 CD8 + T 细胞中的芳烃受体 (AhR) 核易位和去泛素化，从而促进 HNSCC 肿瘤发生。结论 CRS 诱导的口腔微生物群失调在 HNSCC 中起促肿瘤发生作用，并可影响宿主代谢。从机制上讲，在压力条件下，Kyn 通过去泛素化稳定 AhR，从而促进 CD8 + T 细胞耗竭和 HNSCC 肿瘤发生。
FAPI PET/CT免疫纤维化成像，用于对风湿病的新见解
i mmune介导的疾病与组织居住的纤维细胞的实质性作用有关，从而导致纤维化和器官损伤（1）。尽管总体疾病的总体发病率较低，但估计了不同疾病的纤维组织反应，可占高收入国家死亡人数的45％，导致每年的社会经济成本，每年造成数万美元的社会经济成本（2）（2）。尽管在临床常规中实现了例如18 F-FDG PET/CT的活性炎症，但直到最近才可能进行免疫介导的组织重塑的体内可视化（3,4）。随着适用于pET的放射性标记的基于喹啉的示踪剂的发展，现在可以使用风湿性疾病的非传染性特征。免疫介导的风湿性疾病中疾病活性的临床评估，例如类风湿关节炎或全身性硬化症（SSC） - 相关的间质肺疾病通常包括身体检查和功能参数的评估，以及患者对疾病活动和生活质量的自我报告（5）。疾病的进展定义为2种患者检查之间的组织破坏，这意味着疾病活动仅通过现有组织损伤的进展而直接衡量。在临床实践中未建立直接测量疾病活动的方法。相反，使用FAPIS进行PET/CT成像可以作为疾病活动的可靠，可重复和客观的指标（6）。激活的细胞细胞中，位于类风湿关节炎中壁孔和冠状动脉构成和骨造成骨骼造成的肌肉中，而肺组织中的纤维细胞在肺部组织中的纤维细胞会反应过多的细胞外基质，从而导致促进性促进性 - 促进性 - 促进性 - 造成促进性。迄今为止，使用18 F-FDG或MRI的PET是检测和定量量肿瘤的选择方法；但是，这种方法不允许可视化间充质基质激活和随后的组织破坏过程。
t-dNA插入肉胶中的brocaim brocae结果...
收到2022年9月14日； 2023年3月23日接受； 2023年4月17日出版作者分支：1广州林业与景观建筑研究所，广州510405，中国公关； 2广东工业理工学院的生态环境技术学院，纳海校区，佛山528225，中国公关； 3州生物控制和广东植物资源主要实验室的国家主要实验室，生命科学学院，孙子森大学，广州510275，公关中国。*通信：changchao Xu，Xuchangchao12345@aliyun。com关键字：磷酸盐溶解化； T-DNA插入；烯醇酶。缩写：AD，任意退化底漆； ATMT，农杆菌Tumefaciens介导的转化；棒，伴侣抗性基因；凸轮，醋酸纤维素膜；挖掘，二高氧素蛋白； DW，干重； EGFP，增强的绿色荧光蛋白； GCD，葡萄糖脱氢酶基因； GFP，绿色荧光蛋白； GUS，β-葡萄糖醛酸酶； HPH，Hygromycin B磷酸转移酶基因； HPLC，高性能液相色谱； IM，感应培养基； LB，Luria – Bertani培养基； MES，2-（N- morpholino）乙磺酸； NCM，硝酸纤维素膜； PDA，马铃薯葡萄糖琼脂； PDB，马铃薯葡萄汤； PEG，聚乙烯乙二醇； PQQ，吡咯喹啉喹酮合成基因； PSM，磷酸盐溶解微生物； PVK，Pikovskaya Medium;尾-PCR，热不对称交错PCR； T-DNA，转移DNA。已将核苷酸烯醇酶基因的核苷酸序列和相应的cDNA序列沉积在国家生物技术信息中心（NCBI）核苷酸数据库（https://wwwww.ncbi.nlm.nlm.nih.gov/nuccore/）无访问量表上的核苷酸数据库（https://wwwww.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/）。001325©2023作者†这些作者同样为这项工作做出了同样的贡献，三个补充数据和本文的在线版本提供了两个补充表。
CRISPR/Cas9技术在药用植物中的应用与展望
知途径; 虚线代表未知途径; 图2（在线颜色）萜类，生物碱和苯丙烷的生物合成途径。萜类生物合成的途径可以分为三个阶段。第一阶段：IPP或DMAPP由G3P和丙酮酸或乙酰辅酶A作为底物产生；第二阶段，IPP和DMAPP用作底物来生成萜烯前体GPP，FPP和GGPP。第三阶段：GPP，FPP和GGPP在TPS的作用和修饰酶的作用下产生特定的萜类化合物。涉及萜类合成途径的酶包括：DXS，DXR，AACT，HMGS，IDI，GPS，FPS，FPS，GGPPS，GGPPS，ADS，CPS，CPS，CYP76AK2，CYP76AK2，CYP76AK3，CYP76AK3，PDS，PPTA / G，PPTA / G，CYP5150L8，和CYP505DD13D13。生物碱使用氨基酸作为其前体。4-羟基苯基甲醛和多巴胺转化为（S） - 霉菌，这是苄基等喹啉生物碱的前体；色素通过吲哚途径从分支酸合成，IPP/DMAPP通过虹膜素途径转化为secologinin。色素和secologanin被转化为严格辛汀，这是单二烯吲哚吲哚生物碱的常见前体。涉及生物碱合成途径的酶包括：NCS，TNMT，MSH，SOMT，TDC，CYP719A19，STOX，COOMT，COOMT，STR，SGD，SGD，4'OMT，G10H，G10H，G10H，SLS，SLS，LAMT和HSS。苯丙烷合成途径始于苯丙氨酸。苯丙氨酸被催化至4-甲基二氧化碳，该COA与丙二酰辅酶A反应形成类黄酮，并与3,4-二羟基苯乙酸形成酚酸。参与苯丙烷合成途径的酶包括：PAL，C4H，4CL，CHS，IFS，CHI，CHI，F3H，DFR，ANS，GTS，GTS，C3H，CCR，CCR，RAS和LAC；黄色块代表苯丙烷；蓝色块代表生物碱；绿色块代表萜烯；实线代表已知途径；虚线代表未知的途径；两条固体/虚线表示多步反应
引用：Anderson EW，Fishbein J，Hong J等。喹啉酸是一种kynurenine/色氨酸途径代谢产物，与认知受损的TES div>相关联 抗DSDNA抗体之间的临床意义是多种流量免疫测定和crithidia luciliae分析中的多种种族种族群体 补充方法 在全身性红斑狼疮的Belimimab处理后T细胞分析变化的高维分析
抽象目标干扰素-Alpha是SLE发病机理的重要原因，它诱导了Kynurenine/Throptophan（Kyn/TRP）途径的酶2,3-二氧酶。这会导致Kyn/TRP途径代谢产物，喹啉酸（QA），N-甲基D-天冬氨酸谷氨酸助剂受体（NMDAR）激动剂和kynurencic Acidist（KA），NMDAR抗体机的潜在神经毒性失衡。我们确定了SLE中是否与认知功能障碍（CD）和抑郁症相关的QA/KA比率。方法这项横断面研究包括74名SLE和74个健康对照（HC）受试者。一切都没有神经精神疾病的史。血清代谢产物水平（Kyn，TRP，QA，KA）同时测量认知评估（自动神经心理评估指标（ANAM），2×2阵列），情绪和疼痛，并在SLE和HC之间进行比较。SLE中的多变量建模用于评估与认知性能和抑郁症的代谢产物的关联。结果血清KYN/TRP和QA/KA比率在SLE与HC相比升高（P <0.0001）。SLE在五个ANAM测试中的四项（全p≤0.02）和2×2阵列（p <0.01）中的表现要比HC差，并且抑郁得分较高（p <0.01）。在SLE，升高的QA/KA比率与匹配性能（MTS），工作记忆和视觉空间处理任务（P <0.05）相关。具有QA/KA比率升高的SLE受试者的抑郁几率也略高，但这并没有达到显着性（P = 0.09）。SLE中的多变量建模证实了在考虑潜在的混杂因素时，质量保留量比/ ka比与MTS性能差之间的关联（p <0.05）。结论升高血清KYN/TRP和QA/KA比率确认SLE中的Kyn/TRP途径激活。增加的质量质量/KA比率与认知差差之间的新型关联支持该途径作为SLE介导的CD的潜在生物标志物或治疗靶标的进一步研究。
靶向 HDAC6 的双分子通过肺癌细胞上的 MHC-II 上调导致肿瘤内 CD4+ 细胞毒性淋巴细胞募集
摘要 背景 尽管目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗以及最近的免疫疗法，但肺癌的死亡率仍然很高。对于肺癌，改变细胞周期、血管生成和程序性癌细胞死亡的表观遗传修饰是与免疫疗法相结合以提高治疗成功率的治疗目标。在最近的一项研究中，我们发现一种叫做 QAPHA（(E)-3-(5-((2-氰基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺）的分子具有微管蛋白聚合和 HDAC 抑制剂的双重功能。在这里，我们研究了这种新型双重抑制剂对肺癌免疫反应的影响。方法 为了阐明 QAPHA 的作用机制，我们进行了化学蛋白质组学分析。使用肺癌体内小鼠模型（TC-1 肿瘤细胞），我们评估了 QAPHA 对肿瘤消退的影响。通过流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行表征。结果 在本研究中，我们首次通过蛋白质组学分析发现 QAPHA 可有效抑制组蛋白去乙酰化酶 6，从而导致 HSP90、细胞色素 C 和 caspases 上调。我们证实 QAPHA 通过在体外细胞表面表达钙网蛋白来诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，并证明了其作为体内疫苗的有效性。值得注意的是，即使在低浓度 (0.5 mg/kg) 下，QAPHA 也能在接受肿瘤内治疗的小鼠中实现肿瘤完全消退，从而建立持久的抗癌免疫反应。此外，QAPHA 治疗促进了接受治疗的小鼠中 M1 极化巨噬细胞的浸润，表明在肿瘤内诱导了促炎环境。非常有趣的是，我们的研究结果还表明，QAPHA 在体外和体内均上调了 TC-1 肿瘤细胞中主要组织相容性复合体 II 类 (MHC-II) 的表达，从而促进了表达 CD4+、NKG2D+、CRTAM+ 和 Perforin+ 的细胞毒性 CD4+T 细胞 (CD4+CTL) 的募集。最后，我们表明肿瘤消退与肿瘤细胞和 CD4 + CTL 浸润中的 MHC-II 表达水平密切相关。结论总的来说，我们的研究结果有助于发现一种能够诱导 TC-1 肿瘤细胞中 ICD 和 MHC-II 上调的新型多靶点抑制剂。这些
FAPI-PET 为理解免疫介导的炎症疾病打开了新窗口
参考文献 1. Lindner T, Loktev A, Altmann A, Giesel F, Kratochwil C, Debus J 等人。开发用于靶向成纤维细胞活化蛋白的喹啉类治疗诊断配体。J Nucl Med. 2018;59(9):1415- 22。 2. Loktev A, Lindner T, Mier W, Debus J, Altmann A, Jäger D 等人。针对癌症相关成纤维细胞的肿瘤成像方法。J Nucl Med. 2018;59(9):1423-9。 3. Sollini M, Kirienko M, Gelardi F, Fiz F, Gozzi N, Chiti A。FAPI-PET 成像的最新进展：系统评价和荟萃分析。Eur J Nucl Med Mol Imaging。 2021；48(13):4396-414。4. Dendl K、Koerber SA、Kratochwil C、Cardinale J、Finck R、Dabir M 等人。恶性和非恶性疾病中的 FAP 和 FAPI-PET/CT：完美的共生关系？《癌症》（巴塞尔）。2021；13(19)。5. Croft AP、Campos J、Jansen K、Turner JD、Marshall J、Attar M 等人。不同的成纤维细胞亚群驱动关节炎的炎症和损伤。《自然》。2019；570(7760):246-51。6. Röhrich M、Leitz D、Glatting FM、Wefers AK、Weinheimer O、Flechsig P 等人。成纤维细胞活化蛋白特异性 PET/CT 成像在纤维化间质性肺病和肺癌中的应用：一项转化探索性研究。J Nucl Med。2022；63(1):127-33。7. Bergmann C、Distler JHW、Treutlein C、Tascilar K、Müller AT、Atzinger A 等人。68 Ga-FAPI-04 PET-CT 用于系统性硬化症相关间质性肺病中成纤维细胞活化的分子评估和风险评估：一项单中心试点研究。柳叶刀风湿病学。2021；3(3):e185-e94。8. Bondue B、Castiaux A、Van Simaeys G、Mathey C、Sherer F、Egrise D 等人。特发性肺纤维化患者开始使用抗纤维化药物后 18F-FDG PET/CT 评估早期代谢反应的缺失。Respir Res。2019；20(1)：10。9. Luo Y、Pan Q、Yang H、Peng L、Zhang W、Li F。成纤维细胞活化蛋白靶向 PET/CT 与 68 Ga-FAPI 用于成像 IgG4 相关疾病：与 18 F-FDG PET/CT 的比较。J Nucl Med。2021；62(2)：266-71。10. Schmidkonz C、Rauber S、Atzinger A、Agarwal R、Götz TI、Soare A 等人。通过成纤维细胞活化蛋白成像从纤维化疾病活动中分离炎症。Ann Rheum Dis。 2020;79(11):1485- 91。11. Hicks RJ, Roselt PJ, Kallur KG, Tothill RW, Mileshkin L. FAPI PET/CT：它会终结18 F- FDG在肿瘤学领域的霸权吗？J Nucl Med. 2021;62(3):296-302。