XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System因特
使用 CRISPR/Cas9 对亨廷顿氏病中的功能获得性突变进行等位基因特异性沉默
简介亨廷顿舞蹈症 (HD) 是由亨廷顿基因 ( HTT) 第一个外显子上的 CAG 三核苷酸重复序列扩增引起的 (1)。CAG 重复序列大于 35 会导致患者出现特征性运动症状，且发病年龄与重复序列长度呈负相关 (2)。总体而言，CAG 重复序列扩增的大小以完全显性方式解释了约 60% 的发病年龄差异 (3)，而无法解释的差异与各种基因位点有关 (4, 5)。这表明，亨廷顿舞蹈症的发病率主要由 CAG 重复序列的大小决定，并受其他基因的进一步影响 (5)。尽管亨廷顿舞蹈症的病因已被人们所知 25 多年 (1)，但尚未开发出有效的治疗方法，这可能是因为亨廷顿舞蹈症的潜在疾病生物学原理复杂。
格罗斯波因特公园总体规划更新
2021 年 1 月 5 日，市政府工作人员以及市委员会和委员会代表（包括规划委员会、市议会、公园和娱乐委员会以及美化委员会）举行了启动会议。此次会议有助于确认项目时间表、物流和总体工作计划。随后，2021 年 2 月与社区举行了虚拟愿景会议，并分发了在线调查以获得更多反馈。在整个规划过程中，COVID-19 和对公共安全和健康的担忧一直存在，因此参与机会必须灵活适应虚拟选项。后期还会举办一些面对面活动，以获取社区反馈。
CRISPR/Cas9 介导的显性 COL6A1 致病变异的等位基因特异性破坏可改善患者成纤维细胞中的胶原蛋白 VI 网络
1 西班牙 Esplugues de Llobregat 08950，Santa Rosa 39-57，Institut de Recerca Sant Joan de Déu，神经肌肉疾病应用研究实验室，神经肌肉病理学科，神经儿科服务部； mariacarmen.badosa@sjd.es （CB）; alejandro.hernandez@uib.es（AH-D.）; daniel.natera@sjd.es（DN-dB）; carlos.ortez@sjd.es （科罗拉多州）; andres.nascimento@sjd.es（AN）; cecilia.jimenez@sjd.es (CJ-M.) 2 罕见疾病网络生物医学研究中心 (CIBERER), Av.西班牙马德里 28029 蒙福特德莱莫斯 3-5； matmorinro@yahoo.es （MM）; dgrinberg@ub.edu （总干事）； sbalcells@ub.edu （SB）； mopelayo@hotmail.com (M. Á .M.-P.) 3 Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Santa Rosa 39-57, 08950 Esplugues de Llobregat, 西班牙； monica.roldan@sjd.es 4 遗传服务，Ram ón ny Cajal 大学医院，Ram ón ny Cajal 卫生研究所，Ctra。 Hive Old Km。 9,100, 28034 马德里，西班牙； sergio.fernandez@hrc.es 5 巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）生物学院遗传学、微生物学和统计学系，巴塞罗那大学，Av. Diagonal 643, 08028 巴塞罗那，西班牙 6 共聚焦显微镜和细胞成像部门，遗传和分子医学服务中心，罕见病儿科研究所 (IPER)，Sant Joan de Déu 医院，Passeig Sant Joan de Deu, 2, 0895 通讯：通讯：lopez@sjd.es
结直肠癌细胞中 β -catenin 的等位基因特异性内源性标记和定量分析
摘要 Wnt 信号在发育、体内平衡和肿瘤发生中起着重要作用。在结直肠癌和肝细胞癌中发现了激活 Wnt 信号的 β -catenin 突变。然而，β -catenin 野生型和突变型的动态尚未完全了解。在这里，我们在结直肠癌细胞系中对内源性 β -catenin 的荧光标记等位基因进行了基因组工程改造。野生型和致癌突变等位基因用不同的荧光蛋白标记，从而能够在同一细胞中分析这两种变体。我们使用免疫沉淀、免疫荧光和荧光相关光谱法分析了两种 β -catenin 等位基因的特性，揭示了截然不同的生物物理特性。此外，通过用 GSK3 β 抑制剂或截短 APC 突变治疗激活 Wnt 信号，可以调节野生型等位基因，使其模仿突变 β -catenin 等位基因的特性。一步标记策略展示了如何利用基因组工程对不同的遗传变异进行并行功能分析。
等位基因特异性基因编辑以挽救主要的CRX- ...
由于非平稳性和脑电图信号的低信噪比（低SNR）特征，实现较高的分类性能是具有挑战性的。空间过滤通常用于改善SNR，但通常会忽略潜在的时间或频率信息中的个体差异。本文通过正交小波分解研究了运动图像信号，通过该分解，原始信号被分解为多个无关的子带分量。此外，通过加权渠道频谱过滤量滤波器进行过滤，并通过空间过滤共同实施，以提高EEG信号的可区分性，并具有嵌入在目标函数中的l 2-NORM正规化术语，以解决潜在的过度处理问题。最后，使用高斯先验的稀疏贝叶斯学习应用于提取的功率特征，产生RVM分类器。SEOWADE的分类性能比几种竞争算法（CSP，FBCSP，CSSP，CSSSP和Shallow Convnet）的分类性能要好得多。通过SEOWADE优化的空间滤波器的头皮重量图在神经生理学上具有更有意义。总而言之，这些结果证明了Seowade在提取单次脑电图分类的相关时空信息方面的有效性。
基于 SARS-CoV-2 在人类呼吸道上皮中诱导的基因特征的综合荟萃分析，对 COVID-19 药物进行再利用
药物再利用有可能使现有的去风险药物对正在发生的流行病——COVID-19 进行有效干预。截至 2021 年 4 月 4 日，该流行病已感染超过 1.31 亿人，全球有 280 万人死于该疾病。我们使用了一种基于“基因特征”的新型药物重新定位策略，即应用广泛接受的基因排序算法来优先考虑 FDA 批准或正在试验的药物。我们使用 CLC Genomics Workbench 20 (QIAGEN) 挖掘了公开可用的 RNA 测序 (RNA-Seq) 数据，并在对基于严重急性呼吸综合征相关冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染原发性人呼吸道上皮细胞的三项独立研究进行荟萃分析后，确定了 283 个差异表达基因 (FDR < 0.05, log2FC > 1)。独创性通路分析 (IPA) 显示，SARS-CoV-2 激活了关键的典型通路和基因网络，这些通路和基因网络错综复杂地调节一般的抗病毒以及特定的炎症通路。从 Metacore 和 IPA 中提取的药物数据库确定了 15 个药物靶点（包含有关 COVID-19 发病机制的信息），其中 46 种现有药物可作为 COVID-19 治疗的潜在新型候选药物。我们发现 35 种抑制靶点（ALPL、CXCL8 和 IL6）的新型药物已经在 COVID-19 的临床试验中。此外，我们发现 6 种现有药物针对 4 个潜在的抗 COVID-19 靶点（CCL20、CSF3、CXCL1、CXCL10），这些靶点可能具有新的抗 COVID-19 适应症。最后，根据基因排名算法对这些药物靶点进行计算优先排序，结果显示 CXCL10 是与 2 种现有药物最常见且最强的候选药物。此外，283 种 SARS-CoV- 2 相关蛋白列表不仅可以作为抗 COVID-19 靶点，而且对于 COVID-19 生物标志物的开发也很有用。
等位基因特异性基因编辑在人类的charcot-marie-tooth疾病2e
许多神经肌肉疾病是由导致主导性或功能障碍病理学的主要错义突变引起的。通过药物治疗或基因增强疗法来解决这种疾病的挑战，因为这些策略可能无法消除突变蛋白或RNA的作用。因此，这些主要疾病通常严重缺乏有效的治疗方法，这些疾病通常会导致严重的残疾或死亡。通过基因编辑对主要疾病等位基因的靶向失活是一种有前途的方法，有可能通过单一治疗完全消除病理原因。在这里，我们证明了等位基因特异性CRISPR基因编辑在人类的轴突charcot-marie-tooth（CMT）疾病的模型中，挽救了由神经手机轻链基因的显性错义突变引起的病理学（NEFL，CMT，CMT类型2E）。我们利用了一种快速而有效的方法来从人类诱导的多能干细胞（IPSC）中产生源自CMT2E患者的脊柱运动神经元。患病的运动神经元在分化的早期点概括了已知的病理表型，包括神经纤维链蛋白在神经元细胞体中的异常积累。我们使用Cas9酶有选择地将患者IPSC的NEFL等位基因灭活，以在致病性N98S突变处引入移封。运动神经元显示出与在ISEGONIC控制中相当的疾病表型的改善，并具有精确的突变校正。这突出了基因编辑的潜力，作为目前不可治疗的主要神经系统疾病的疗法。我们的结果验证了等位基因基因编辑为CMT2E的一种治疗方法，并且是一种有希望的策略，以使杂合丧失功能丧失的任何基因沉默占主导地位的突变。
等位基因特异性基因编辑在人类的charcot-marie-tooth疾病2e
许多神经肌肉疾病是由导致主导性或功能障碍病理学的主要错义突变引起的。通过药物治疗或基因增强疗法来解决这种疾病的挑战，因为这些策略可能无法消除突变蛋白或RNA的作用。因此，这些主要疾病通常严重缺乏有效的治疗方法，这些疾病通常会导致严重的残疾或死亡。通过基因编辑对主要疾病等位基因的靶向失活是一种有前途的方法，有可能通过单一治疗完全消除病理原因。在这里，我们证明了等位基因特异性CRISPR基因编辑中的轴突charcot- marie-tooth（CMT）疾病的人类模型中，挽救了由神经形丝光链基因（NEFL，CMT 2e）中主导的错义突变引起的病理学。我们利用了一种快速有效的方法来从人类诱导的多能干细胞（IPSC）产生源自CMT2E患者的脊柱运动神经元。患病的运动神经元在分化的早期点概括了已知的病理表型，包括神经丝细胞体中神经丝轻链蛋白的异常积累。我们使用Cas9酶有选择地将患者IPSC的NEFL等位基因灭活，以在致病性N98S突变处引入移封。
刺激致癌基因特异性肿瘤浸润 T 细胞...
摘要 ◥ 目的：尽管乳腺癌免疫疗法取得了有希望的进展，但增强 T 细胞滤过仍然是一项重大挑战。尽管单一疫苗和免疫检查点阻断 (ICB) 作为单一疗法均未取得广泛成功，但我们假设针对致癌驱动因素的靶向疫苗与 ICB 相结合可以指导和实现晚期癌症的抗肿瘤免疫。实验设计：我们的 HER2+乳腺癌模型表现出反映晚期人类 HER2+乳腺癌的分子特征，具有少量新表位和升高的免疫抑制标志物。利用这些，我们接种了针对致癌 HER2 D 16 异构体、非驱动肿瘤相关基因 (GFP) 和特定新表位的疫苗。我们进一步测试了单独和联合接种疫苗或抗 PD-1 的效果。结果：我们发现，只有针对 HER2 D 16（致癌性和 HER2 治疗耐药性的驱动因素）的疫苗接种才能引发
ASEP：通过 RNA 测序对群体中个体间等位基因特异性表达进行基因检测
等位基因特异性表达 (ASE) 分析可量化二倍体个体中两个等位基因的相对表达，是识别顺式调控基因表达变异的有力工具，而顺式调控基因表达变异是个体间表型差异的基础。现有的基因水平 ASE 检测方法每次仅分析一个个体，因此无法解释个体间共享的信息。无法容纳这种共享信息不仅会降低检验能力，而且难以解释个体间的结果。然而，当只有 RNA 测序 (RNA-seq) 数据可用时，跨个体的 ASE 检测具有挑战性，因为数据通常包括未观察到的顺式调控 SNP 杂合或纯合的个体，从而导致样本异质性，因为只有杂合个体才对 ASE 具有信息性，而纯合个体的表达则均衡。为了同时对多个个体的信息进行建模并解释这种异质性，我们开发了 ASEP，这是一种具有受试者特定随机效应的混合模型，用于解释同一基因内的多 SNP 相关性。ASEP 只需要 RNA 测序数据，并且能够检测一种条件下的基因水平 ASE 和两种条件（例如，治疗前和治疗后）之间的差异 ASE。广泛的模拟证明了 ASEP 在各种情况下的令人信服的性能。我们将 ASEP 应用于人类肾脏 RNA 测序数据集，识别出 ASE 基因，并通过两项已发表的 eQTL 研究验证了我们的结果。我们进一步将 ASEP 应用于人类巨噬细胞 RNA 测序数据集，识别出显示 M0 和 M1 巨噬细胞之间存在差异 ASE 证据的基因，并通过心脏代谢特征相关的全基因组关联研究的结果证实了我们的发现。据我们所知，ASEP 是第一种仅需使用 RNA 测序数据即可在人群水平上进行基因水平 ASE 检测的方法。随着 RNA-seq 的日益普及，我们相信 ASEP 将非常适合针对人类疾病的各种 ASE 研究。