蛋白质结构是超出序列的保守,这使得多重结构比对(MSTA)对于分析远距离相关的蛋白质必不可少。计算预测方法已大大扩展了我们可用蛋白质结构的存储库,需要快速准确的MSTA方法。在这里,我们介绍了一种渐进式MSTA方法,该方法利用了成对结构对准器Foldseek的结构字母,用于多次对齐数十万个蛋白质结构。foldmason计算置信度得分,提供交互式可视化,并在准确的结构预测时代提供了大规模蛋白质结构分析的必要速度和准确性。使用flaviviridae糖蛋白,我们证明了Foldmason的MSTAS如何支持暮光区下方的系统发育分析。foldmason是免费的开源软件:foldmason.foldseek.com和web服务器:search.foldseek.com/foldmason。
许多人类癌症,包括急性髓样白血病(AML),是由茎和祖细胞突变引起的。免疫表型分析表明,白血病在层次上发展,白血病干细胞中的突变与疾病传播相关并复发1,2。尽管可以使用细胞表面标记来富集白血病,但它们的频率往往是可变且低,遮盖机制,并阻碍有效的疗法3,4。为了定义人类患者的AML干细胞,我们使用旨在保留造血干细胞(HSC)功能的标签跟踪技术对各种白血病进行了功能基因组分析。我们发现,人类AML的传播是由罕见但静止的静态标签细胞(LRC)种群介导的,该细胞(LRC)种群通过当前已知的免疫表型标记逃避检测。我们表明,人类AML LRC静止是可逆的,保留遗传克隆竞争,维持其表观遗传。lrc静止是由以不同的以启动子为中心的染色质和基因表达动力学定义的,并由不同的AP-1/ETS转录因子网络控制,包括JUN,这与疾病持久性和不同患者的化学疗法抗性有关。这些结果能够对人类患者标本中免疫类型的白血病干细胞的前瞻性隔离和功能性遗传操纵,并在白血病发育和耐药性中建立了表观遗传可塑性的关键功能。我们预计这些发现将导致阐明白血病干细胞静止的基本特性,以及为其临床鉴定和控制的治疗策略设计。