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人类早期脑器官发育的形态动力学
脑器官可以对人脑发育的机械研究，并提供了在不受约束的发育系统中探索自我组织的机会。在这里，我们在荧光标记的人类诱导的多能干细胞产生的无引导的脑类器官上建立了长期的实时光片显微镜，这可以跟踪器官发育的数周的数周来跟踪Tis-Sue形态，细胞行为和亚细胞特征。我们提供了一种新型的双通道，多摩萨克和多蛋白标记策略，融合了一种计算反复运动方法，以同时量化有机体发育中的不同亚细胞特征。我们跟踪肌动蛋白，微管蛋白，质膜，核和核包膜动力学，并在组织状态过渡期间（包括神经上皮诱导，成熟，亮度，亮度和脑部调节）的细胞形态和对齐变化。基于成像和单细胞转录组模态，我们发现发育神经上皮内的腔膨胀和细胞形型组成与涉及细胞外基质（ECM）路径调节剂和机械素的基因的调节程序的调节有关。我们表明，外的矩阵增强了管腔膨胀以及脑形成，并且在没有外源基质的情况下生长的无引导器官会改变形态，随着神经犯罪和尾巴化的组织认同的增加。总的来说，我们的工作为研究人脑形态动力学提供了新的攻击，并支持一种观点，即在大脑区域化过程中，矩阵挂钩的机械感应动力学起着核心作用。矩阵诱导的区域引导和管腔形态发生与Wnt和Hippo（YAP1）信号通路有关，包括对Wnt配体分泌介质（WLS）的空间限制诱导，标志着非远程脑脑脑区域的最早出现。
使用 SPR 生物传感器针对具有挑战性的药物靶标进行片段库筛选的多重实验策略
表面等离子体共振 (SPR) 生物传感器方法非常适合基于片段的先导化合物发现。然而，缺乏普遍适用的实验程序和详细方案，尤其是对于结构或物理化学上具有挑战性的靶标或当工具化合物不可用时。成功取决于考虑靶标和化学库的特征，有目的地设计筛选实验以识别和验证具有所需特异性和作用方式的命中物，以及能够确认片段命中物的正交方法的可用性。通过采用多路复用策略、使用多个互补表面或实验条件，可以大大扩展适合基于 SPR 生物传感器的方法识别命中物的目标和库的范围。在这里，我们说明了使用基于流的 SPR 生物传感器系统筛选不同大小（90 和 1056 种化合物）的片段库以针对一系列具有挑战性的靶标的原理和多路复用方法。它展示了识别与下列相互作用的片段的策略：1) 大型和结构动态靶标，以乙酰胆碱结合蛋白 (AChBP) 为代表，AChBP 是一种 Cys 环受体配体门控离子通道同源物；2) 多蛋白复合物中的靶标，以赖氨酸脱甲基酶 1 和辅阻遏物 (LSD1/CoREST) 为代表；3) 结构可变或不稳定的靶标，以法呢基焦磷酸合酶 (FPPS) 为代表；4) 含有内在无序区域的靶标，以蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B) 为代表；5) 易于聚集的蛋白质，以人类 tau 的工程形式 (tau K18 M ) 为代表。重点介绍了考虑蛋白质和文库特性并提高稳健性、灵敏度、通量和多功能性的实际考虑和程序。研究表明，解决这些类型的目标的挑战不在于识别潜在有用的片段本身，而在于建立验证它们并演变为线索的方法。
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英国卫生与社会护理部以及药品与医疗保健产品监管机构已授予该药物授权临时供应。它没有营销授权，但是该临时授权授予了该药物的许可，以预防活跃的免疫，以防止12岁及以上的个体中由SARS-COV-2病毒引起的Covid-19疾病。与英国的任何新药物一样，该产品将受到密切监控，以便快速识别新的安全信息。医疗保健专业人员被要求报告任何可疑的不良反应。有关如何报告不良反应的第4.8节。1。药用产品的名称covid-19 mRNA疫苗Bnt162b2浓度用于注射溶液2。定性和定量组成这是一个多蛋白瓶，必须在使用前稀释。1小瓶（0.45 ml）包含6剂30微克Tozinameran，Bnt162b2 RNA（嵌入脂质纳米颗粒中），请参见第4.2节。Tozinameran是高度纯化的单链，5'限制的使者RNA（mRNA），由无细胞的体外转录从相应的DNA模板中产生，编码SARS-COV-2的病毒尖峰蛋白。具有已知效果的赋形剂：有关赋形剂的完整列表，请参见第6.1节。3。药物形式浓缩液用于注射溶液。疫苗是白色至灰白色溶液的白色。4。临床细节4.1治疗指示积极免疫，以防止12岁及以上的个体中由SARS-COV-2病毒引起的共同免疫。使用Covid-19-MRNA疫苗BNT162B2的使用应符合官方指导。4.2 posgission posology sysology sysogy sutive tosology and posology sy posology and covid-19-MRNA疫苗BNT162B2在稀释后进行肌肉内施用，作为一系列两剂（每个0.3 ml）相距至少21天（请参阅第5.1节）。尚无有关Covid-19 mRNA疫苗Bnt162b2与其他Covid-19疫苗的互换性的可用数据来完成疫苗接种系列。接受了一剂COVID-19-MRNA疫苗Bnt162b2的个体应接受第二剂covid-19 mRNA疫苗BNT162B2以完成疫苗接种系列。个体在第二剂疫苗后至少7天之前才能受到最大保护。
GIT线虫降低了人类和兽医护理领域的生活质量。在两个部门
引入2010年报道的土壤感染的蠕虫感染的全球人群的比例为14.5亿（1）。胃肠道线虫（杜松子），例如stercoralis，asscaris lumbricoides，Trichuris trichiura，necator Americanus，Ancylostoma duodenale和Enterobius vermicularis，考虑到它们的流行和潜在的疾病，其潜力和疾病具有巨大的公共卫生意义，并引起了人类的疾病的潜力，并具有肠道的潜力。上述GIT线虫具有直接的生命周期，这意味着只涉及一个宿主（6）。也有其他潜在的感染以人畜共患病的方式传播，例如弓形虫病，钩虫感染肝癌和caninum caninum caninum和can虫病（7、8、9）。For the sake of treatment, the recommended anthelmintics in humans mass drug administration (MDA) campaigns are benzimidazoles, albendazole (400 mg), and mebendazole (500 mg) while the recommended drugs against nematodes in veterinary use are probenzimidazole, benzimidazole, avermectins and milbemycinsn (10, 11, 12).随着驱虫药物使用的增加，人类和牲畜都报道了驱虫抗药性（13）。用于打击驱虫抗药性和更有效的治疗方式，疫苗和其他替代控制策略可以针对GIT线虫发挥至关重要的作用（14）。针对GIT线虫对蠕虫的疫苗发育中的当前挑战通常通过信号CD4+ T助手2（TH2）细胞遵循2型反应，该响应会产生多种细胞因子，包括白介素-4（IL-4）和IL-13（IL-13）和IL-13（15）。重组蛋白，A133和SS-IR，但疫苗发育中发生的挑战是不同阶段不同组织中线虫的成熟和迁移。它们是一个大尺寸，这意味着它们需要持续且延长的免疫反应。他们还具有复杂的生命周期以及基因组和蛋白质组（16）。其他挑战是由于多态性，诱导部分免疫力而引起的抗原变异，而目标蠕虫则不会随着时间的流逝而充分表达自己。此外，以前的感染可能会导致疫苗抗原的过度反应性或显示抗原特异性免疫耐受性（17）。在GIT线虫疫苗研究中的进步寄生虫对公共卫生和粮食安全造成的损害在发展中和已发达的地区都是一个重大问题（18）。以下是胃肠道线虫疫苗研究的进步：抗原选择基于抗原的疫苗的开发是一种广泛使用的技术。进行了替代方法，该方法集中在抗原上，这些抗原提供了针对单个线虫的保护，而不是对自然抗原（如寄生虫的分泌/排泄产物）的广义多面反应和利用。这些方法包括使用抗原H11，H-GAL-GP位于H. contortus肠腔和OPA的刷子边界上的H-GAL-GP和Optertagi多蛋白过敏原的使用（19）。重组蛋白的治疗性使用重组蛋白（如复杂的糖蛋白和抗体）的使用，由于其效力的高产量需求高（20）。
开放博士学位学生 /博士后职位：HIV-1大会和成熟电话：2024年5月28日，传染病系，海德尔伯>病毒学< / div>
开放博士学位学生 /博士后职位：HIV-1组装和成熟会致电：2024年5月28日，海德堡大学传染病系，病毒学系为PhD学生提供职位，并在所有职业生涯水平上为逆转录病毒复制中的组装，成熟和入场后的活动提供职位。研究将在DFG资助的合作研究中心1129（https://www.sfb1129.de/）的Hans-GeorgKräusslich和BarbaraMüller组中进行。我们的小组研究了HIV-1组装的多个方面，成熟以及进入以及逆转录病毒复制的早期阶段。HIV-1组装发生在专门的膜微区域生产者细胞的质膜上。颗粒最初以不成熟的非感染形式释放。与颗粒释放，病毒蛋白酶对主要结构多蛋白的蛋白水解裂解导致病毒形态的急剧改变。然而，蛋白酶激活和调节的机理以及成熟过程仍然很少理解。成熟的，锥形的衣壳最近被公认为是HIV-1复制后进入后事件的关键编排（Müller等，2022）。我们正在研究颗粒形成的结构和动态方面，特别关注蛋白酶激活和随后的变化（Schimer等，2015； Hanne等，2016; Qu等人。2021）。复杂的组装，成熟和进入后事件通过传统批量方法逃脱分析。因此，我们使用高级显微镜以高时间或空间分辨率可视化单个粒子水平的事件。与Briggs组合作获得的数据（Qu et al。，2021）令人惊讶地揭示了不仅帽子蛋白晶格，而且还表明，矩阵（MA）晶格在蛋白水解成熟后都会进行结构重排，这表明MA在现实事件中目前不知名的作用。这涉及活细胞成像，FRET/FLIM，Sted和MinFlux纳米镜以及相关的光和电子显微镜和冷冻电子显微镜，后者与其他组合作。这些研究将与病毒学和细胞生物学方法以及计算模拟相辅相成，以研究蛋白酶激活和成熟的过程及其生物学后果。我们在互动和国际科学环境中提供了具有生物医学相关性的退出和高度跨学科的研究主题，包括在国际竞争性的水平上与国家和国际合作伙伴的合作。这些项目是SFB1129的一部分，涉及研究中心内不同学科的群体的密切互动。实验室位于综合传染病研究中心（www.ciid-heidelberg.de），该研究还设有独特的最新IDIP成像平台（www.idip-heidelberg.org）。成功的博士生候选人将入学HBIGS国际研究生院（http://www.hbigs.uni-heidelberg.de/），以从该计划的出色科学培训中受益。PostDocs将有资格获得Heidelberg University Heitracks计划（https://www.uni-heidelberg.de/en/research/support-for-early-career-career-cresearch-careearcher-careercearchers/carifate-support）的结构化职业支持。申请人应具有相关学科的硕士学位或博士学位（分子和细胞生物学，生物化学，生物物理学或分子医学）。他们应该有兴趣使用各种方法解决基本的病毒学问题，并使用
小分子光催化可实现药物靶标识别
识别可用于治疗的细胞靶标（广义上称为靶标识别）仍然是药物发现的基本目标。近年来，加速靶标识别的新型化学和生物技术的应用已成为药物发现计划中的常见现象，因为全面了解分子在细胞环境中的反应方式可以提高结合选择性、改善安全性和临床疗效。使用光亲和标记 (PAL) 的既定方法通常成本高昂且耗时，因为信噪比差，再加上探针优化繁琐。在处理低丰度膜蛋白或多蛋白靶标结合时，此类挑战会加剧，通常导致靶标识别不可行。在此，我们描述了一种用于光催化小分子靶标识别的通用平台，该平台取决于通过可见光介导的 Dexter 能量转移产生高能卡宾中间体。通过将反应弹头与药物分离，催化信号放大可导致每种药物发生多次标记事件，从而实现前所未有的靶标富集水平。通过开发可穿透细胞的光催化剂结合物，该方法能够定量识别多种药物的靶标和脱靶，包括(+)-JQ1、紫杉醇和达沙替尼。此外，该方法还能够识别两种 GPCR（ADORA2A 和 GPR40）的靶标，这是一类在小分子 PAL 活动中很少成功发现的药物靶标。正文：识别生物靶标并了解它们在分子水平上的相互作用（靶标 ID）对于成功设计新的候选药物及其进入临床至关重要 1,2 。然而，近年来，全面表征药物靶标所面临的内在挑战表现为成功率低和时间长，导致整个行业的开发流程出现瓶颈 3,4 。因此，开发阐明小分子靶点的新方法有可能显著提高治疗靶点选择的成功率，从而减少临床流失，最终降低患者发病率（方案 1a）1,5,6 。在过去的二十年里，质谱 7 、化学遗传学 8 和生物信息学 9 等领域的技术进步改变了药物靶点识别，从而提高了我们对生物途径和细胞信号传导的理解 2,10 。然而，虽然这些信息为复杂的药物发现过程提供了更有针对性的途径，但对没有明确作用机制的蛋白质的靶点识别技术的需求仍然存在 11 。为了满足这一需求，基于亲和力的方法 12 ，尤其是光亲和标记（PAL），现已成为药物研发中常用的工具（方案 1a）13 。PAL 的工作原理是将化学计量的光活化基团（例如二氮丙啶）和亲和手柄（例如生物素）掺入小分子结构 14 。经过紫外线活化和基于亲和力的富集后，可以使用免疫印迹和蛋白质组学分析来收集有关目标蛋白质身份的信息 15 。
washc5基因
•衍生E，Sousa C，Gautier JJ，Lombard B，Loew D，Gautreau A.ARP2/ 3活化剂洗涤器通过大型多蛋白结合体控制内体的裂变。DEV单元格。2009年11月； 17（5）：712-23。 doi：10.1016/j.devcel.2009。 09.010。 引用PubMed（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19922875）•djinovic-carugo K，Gautel M，Ylanne J，Ylanne J，Young P.光谱蛋白重复：cytoskeletallion：cytoskemeptrin percontrial：cytoskemelet for Cytoskeletartic Flatform cytoskeletal蛋白蛋白质组件。 febs lett。 2002 Feb20; 513（1）：119-23。 doi：10.1016/s0014-5793（01）03304-x。 引用于PubMed（https：//www.ncbi.nlm.nih。 Gov/PubMed/11911890）•Elliott AM，Chudley A. 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