抽象背景可以通过特异性靶向触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或通过遗传工程来表达嵌合抗原受体(CARS)来增强自然杀伤(NK)细胞的抗肿瘤活性。尽管抗体或汽车靶向,但某些肿瘤仍然对NK细胞攻击具有抗性。已知ICAM-1/LFA-1相互作用对NK细胞的自然细胞毒性的重要性,但它对ERBB2(HER2)特异性抗体曲妥珠单抗和ERBB2-培养基介导的NK细胞细胞毒性抗乳腺癌细胞诱导的ADCC的影响。方法,我们使用了表达高亲和力FC受体FcγRIIIA的NK-92细胞与曲妥珠单抗或ERBB2- CAR工程NK-92细胞(NK-92/5.28.Z)以及与ERBB2-CAR-2-CAR-2-CAR-2-CARID-ICAMID CYAMIS CYMINIC CYMINID CYMINIC CYMINID-CAR-2-CAR-2-CAR-92细胞(NK-92/5.28.z)结合使用,并或替代阻断NK细胞上的LFA-1。此外,我们特别刺激了FC受体,CAR和/或LFA-1,以研究其在免疫突触时的串扰,及其对抗体靶向抗体或靶向的NK细胞中脱粒和细胞内信号的贡献。结果阻断了LFA-1或ICAM-1的不存在会在曲妥珠单抗介导的ADCC中显着降低细胞杀伤和细胞因子释放,以针对ERBB2-阳性乳腺癌细胞,但在靶向汽车的NK细胞中并非如此。用5-Aza-2'-脱氧胞苷进行预处理,诱导ICAM-1上调,并反转ADCC中的NK细胞耐药性。此外,刺激抑制性NK细胞检查点NKG2A曲妥珠单抗单独没有充分激活NK细胞,需要额外的LFA-1共同刺激,而在CAR-NK细胞中ERBB2型车的激活会诱导的有效脱粒化,而与LFA-1无关。总内反射荧光单分子成像表明,CAR-NK细胞与排除ICAM-1的肿瘤细胞形成了不规则的免疫学突触,而曲妥珠单抗形成了典型的外周上分子超分子激活簇(PSMAC)结构。从机理上讲,ICAM-1的缺失不会影响ADCC期间的细胞 - 细胞粘附,而是导致通过PYK2和ERK1/2的信号降低,这是由CAR介导的靶向本质上提供的。
摘要免疫肿瘤学(I-O)的景观自从今天的快速发展开始以来,它已经发生了深刻的变化。当前的药物开发管道包括数千种潜在的I-O疗法和治疗组合,其中许多正在临床试验中评估。这些资产的有效发展需要投资和利用适当的工具和技术,这些工具和技术可以促进从临床前评估到临床开发的快速过渡。这些工具包括(i)适当的临床前模型,(ii)药效学,预测和监测实用程序的生物标志物,以及(iii)不断发展的临床试验设计,可以在开发过程中进行快速有效的评估。本文概述了对这三个领域中每个领域的新发现和见解如何进一步满足癌症患者的临床管理需求。
抽象巨噬细胞是体内最重要的吞噬细胞。然而,肿瘤微环境可以影响巨噬细胞的功能和极化,并形成肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)。通常,肿瘤中TAM的丰度与预后不良密切相关。临床前研究已经确定了调节肿瘤进展过程中TAM的浸润和极化的重要途径。此外,已经研究了针对肿瘤中TAM的潜在治疗策略,包括抑制肥大募集到肿瘤对肿瘤的抑制,对抗肿瘤表型的功能重新极化以及其他会导致巨噬细胞介导的细胞外细胞吞噬细胞和静脉内的细胞癌细胞的治疗策略。因此,随着肿瘤免疫疗法的影响不断增加,现在正在讨论针对TAM的新抗肿瘤策略。