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摘要 奥拉帕尼是一种开创性的 PARP 抑制剂 (PARPi),被批准用于治疗存在 DNA 修复缺陷的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 肿瘤,但已有临床耐药记录。为了研究获得性耐药性,我们通过对 LNCaP 和 C4-2B 细胞系进行长期奥拉帕尼治疗,开发了奥拉帕尼耐药 (OlapR) 细胞系。在这里,我们发现 IGFBP3 在奥拉帕尼耐药的获得性 (OlapR) 和内在性 (Rv1) 模型中高度表达。我们表明 IGFBP3 表达通过激活 EGFR 和 DNA-PKcs 增强 DNA 修复能力,从而促进奥拉帕尼耐药性。IGFBP3 耗竭通过促进 DNA 损伤积累,随后在耐药模型中促进细胞死亡,从而增强奥拉帕尼的疗效。从机制上看,我们表明,沉默 IGFBP3 或 EGFR 表达会降低细胞活力,并使 OlapR 细胞对 Olaparib 治疗重新敏感。通过吉非替尼抑制 EGFR 可抑制 OlapR 细胞的生长并提高 Olaparib 敏感性,从而模拟 IGFBP3 抑制。总之,我们的结果强调 IGFBP3 和 EGFR 是 Olaparib 耐药性的关键介质。
1 巴黎萨克雷大学,古斯塔夫鲁西,INSERM U981,维尔瑞夫; 2 药物开发部(DITEP),Gustave Roussy,维尔瑞夫; 3 维尔瑞夫古斯塔夫鲁西肿瘤医学系; 4 PRISM 研究所,Gustave Roussy,维尔瑞夫; 5 巴黎萨克雷大学 INSERM 生物统计学和流行病学办公室,Gustave Roussy,Oncostat U1018,标记为 Ligue Contre le Cancer,Villejuif; 6 实验和转化病理学平台(PETRA)、基因组平台 - 分子生物病理学单位(BMO)和生物资源中心、AMMICA、INSERM US23/CNRS UMS3655、Gustave Roussy、巴黎萨克雷大学、维尔瑞夫; 7 维尔瑞夫古斯塔夫鲁西医学生物学和病理学系; 8 介入放射学系,Gustave Roussy,维尔瑞夫; 9 法国马赛艾克斯马赛大学、法国国立科学研究院、法国国家健康与医学研究院、法国马赛临床医学研究中心
美国核管理委员会 (NRC) 工作人员编制了此场地特定环境影响声明 (EIS),作为对杜克能源卡罗莱纳有限责任公司 (杜克能源) 申请续签奥科尼核电站 1、2 和 3 号机组 (奥科尼核电站) 运营许可证 20 年申请的环境审查的一部分。此 EIS 包括对拟议行动、奥科尼核电站后续许可证续签 (SLR) 和 SLR 替代方案的环境影响的场地特定评估。作为替代方案,NRC 考虑了:(1) 新建核电站 (位于杜克能源 WS Lee 核电站的先进轻水反应堆设施与位于奥科尼核电站的小型模块化反应堆相结合);(2) 天然气发电厂 (位于奥科尼核电站的天然气联合循环设施);(3) 太阳能光伏、海上风电、小型模块化反应堆和需求侧管理的组合,以及 (4) 不采取任何行动。
在亚洲,使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的分子靶向疗法已显著提高癌症患者的总体生存率。这些药物主要以固定剂量口服给药,这通常会导致临床药代动力学和/或药效学 (PK/PD) 参数的个体间差异很大。特别是,与非亚洲患者相比,亚洲患者对某些 TKI 的反应更剧烈。这通常会导致剂量减少或完全终止治疗,这促使人们努力优化给药方案以提高药物耐受性。为了解决这些问题,治疗药物监测已应用于临床环境。这篇综述文章总结了已知会导致 PK/PD 参数变化的药理因素,例如代谢酶和转运蛋白的遗传多态性以及药物相互作用。这篇综述还讨论了在 TKI 治疗期间对亚洲患者进行个体化剂量的可能性,主要关注舒尼替尼或帕唑帕尼。关键词:酪氨酸激酶抑制剂,个体化给药,治疗药物监测,亚洲人
住房负担能力 奥克尼群岛的平均房价随着时间的推移而上涨,奥克尼群岛的平均房价为 216,638 英镑,略高于苏格兰的平均房价 216,333 英镑(2022/23 年)。奥克尼的平均家庭收入为 42,239 英镑(CACI 2022),略高于苏格兰的平均收入 41,878 英镑。奥克尼群岛的下四分位数收入为 19,646 英镑(苏格兰为 18,225 英镑),但住房市场区域的平均家庭收入为 34,622 英镑,而下四分位数的收入为每年 15,512 英镑,差距很大——比奥克尼群岛的平均收入低 21%。下四分位数的房价通常对于低四分位数收入的人来说是负担不起的,而中位数房价对于中等收入的人来说更实惠。私人租房比买房更实惠,但对于低收入职业来说则不然。私人租赁房产短缺,私人租金压力增加。
1 米尼奥大学物理中心,4710-057,布拉加,葡萄牙 2 米尼奥大学 IB-S 可持续发展科学与创新研究所,4710-057,布拉加,葡萄牙 3 米尼奥大学聚合物与复合材料研究所 IPC/I3N,4800-058 吉马良斯,葡萄牙 4 BCMaterials,巴斯克材料、应用与纳米结构中心,HU 科技园,48940 Leioa,西班牙 5 IKERBASQUE,巴斯克科学基金会,48013,毕尔巴鄂,西班牙
临床药理学 药效学特性 苹果酸舒尼替尼是一种抑制多种 RTK 的小分子,其中一些与肿瘤生长、病理性血管生成和癌症转移进展有关。舒尼替尼对多种激酶(>80 种激酶)的抑制活性进行了评估,并被确定为血小板衍生生长因子受体(PDGFRα 和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3)、干细胞因子受体 (KIT)、Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)、集落刺激因子受体 1 型 (CSF-1R) 和神经胶质细胞系衍生神经营养因子受体 (RET) 的抑制剂。生化和细胞试验已证实舒尼替尼可抑制这些 RTK 的活性,细胞增殖试验已证实舒尼替尼可抑制其功能。生化和细胞试验表明,其初级代谢产物的效力与舒尼替尼相似。
目录 简介 .................................................. 4 议程回顾 .................................................. 16 计划和政策更新 .................................................. 24 对 ABTSWH IH 建议的回应 对 IH 信息请求的回应 ........................ 67 对 ABTSWH CMC 建议的回应 对 ABTSWH CMC 信息请求的回应 ........................ 102 场地暴露矩阵 ............................................ 152 SEM 中的帕金森氏症 ........................................ 203 对 ABTSWH 绝症建议的回应 ........................................ 230 IARC 2A 致癌物 ........................................ 264 对 ABTSWH 索赔审查信息请求的回应 ........................ 272 公众评论期 ........................................................ 291
概述 OLUMIANT ®(巴瑞替尼)是一种 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂,用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂疗法反应不足的中度至重度类风湿性关节炎成人患者。OLUMIANT 抑制 JAK,这是一种细胞内酶,可在细胞膜上传递信号,影响造血和免疫细胞功能的细胞过程。OLUMIANT 的推荐剂量为每日一次 2 毫克。OLUMIANT 可用作单一疗法或与甲氨蝶呤或其他非生物抗风湿病药物 (DMARD) 联合使用。不建议将 OLUMIANT 与其他 JAK 抑制剂、生物 DMARD 或强效免疫抑制剂一起使用。 2 毫克剂量 OLUMIANT 的批准包含了 RA- BEACON 研究的数据,该研究涉及 527 名对一种或多种 TNF 抑制剂疗法反应不足的患者。研究结果显示,在第 12 周,接受 Olumiant 治疗的患者的 ACR20 反应率明显高于接受安慰剂治疗的患者(分别为 49% 和 27%)。 政策声明 此政策涉及 Olumiant 的使用。建议事先授权 Olumiant 的药房福利承保。建议对符合所提供诊断的标准和初始/扩展批准中的承保条件的人进行批准。不建议批准的条件列于推荐的授权标准之后。对于本政策中未列出的用途的请求,将根据具体情况审查其疗效证据和医疗必要性。由于评估和诊断接受 Olumiant 治疗的患者需要专业技能,并且需要监测不良事件和长期疗效,因此初步批准要求 Olumiant 由专门治疗所治疗疾病的医生开具或咨询。所有初始治疗的批准均在下述初始批准期限内提供;如果允许重新授权,则需要对治疗有反应才能继续治疗,除非下文另有说明。Olumiant 受药房福利下的炎症性疾病护理价值计划的约束。所有关于使用 Olumiant 治疗 COVID-19 和/或与 COVID-19 相关的细胞因子释放综合征的审核都将转发给医学主任。推荐的授权标准建议符合以下标准的人使用 Olumiant: