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“多代理”筛选提高了定向酶进化的效率
酶的进化使生物技术方面的进步得以巨大进步。但是，定向的进化程序仍然需要许多迭代的筛选以识别最佳的突变序列。这是由于健身景观的稀疏性，这又是由于“隐藏”突变仅与其他突变相结合的“隐藏”突变所致。这些“隐藏”突变仅通过评估突变组合，需要大型组合文库或迭代筛选。在这里，我们报告了一种多代理的定向进化方法，该方法在筛选过程中融合了各种底物类似物。具有多种底物，像多个辅助健身景观一样，我们能够识别“隐藏”突变残基，这些突变型残基无需测试众多组合。我们最初在工程中验证了这种方法，以改善各种非天然底物的活性。我们发现“隐藏”突变通常与活动站点相距甚远，因此很难使用基于结构的方法进行预测。有趣的是，预计在这种情况下确定的许多“隐藏”突变会破坏三级结构元素之间的相互作用，从而可能影响蛋白质的柔韧性。这种方法可能广泛适用于加速酶工程。最后，多机构系统启发的方法可能在解决生物学中其他复杂的组合搜索问题方面更为广泛。
网站定向的 - 组织 - 因子 - 触-Pathway- ...
我们改变了VII分子中的单个氨基酸（D60A）。实验室测试表明，这种变化（D60A）显着降低了VIIA因子X的能力，这是血液凝结的关键步骤，同时保持相似的酰化活性。这导致凝血酶产生较慢（形成血凝块的过程）。重要的是，修改后的RFVIIA具有与原件类似的等离子体半衰期。
定向工作系列号。 1 div>
a）读取n x m整数元素的矩阵。b）构造矢量V1女巫包含矩阵M的最大值的线的元素。C）读取一个值val并验证其是否存在于向量V1中？d）构建一个向量V2，因此对于V1的每个元素，我们仅保留其首次出现并替换
amala：通过退火突变近似景观对定向进化实验的分析
摘要：基因表达的转录后调节在心脏发育和疾病中起重要作用。心脏特异性替代剪接，协调对心肌细胞组织和收缩至关重要的蛋白质的同工型切换。RNA结合蛋白的功能障碍会损害心脏发育并引起心肌病的主要类型，这代表了一个异常的异常群体，严重影响心脏的结构和功能。尤其是RBM20和RBFOX2的突变与扩张的心肌病，肥厚性心肌病或低塑性左心脏综合征有关。在不同动物模型中的功能分析还提出了其他RNA结合蛋白在心肌病中的可能作用，因为它们参与了组织心脏基因编程。最近的研究为RNA结合蛋白与心血管疾病之间的因果关系提供了重大见解。它们还显示了纠正RNA结合蛋白中致病突变以营救心肌病或促进心脏再生的潜力。因此，RNA结合蛋白已成为心脏疾病功能障碍治疗干预措施的有希望的靶标。挑战仍然是破译它们如何协同调节靶基因的时间和空间表达以确保心脏功能和稳态。本综述讨论了了解心肌病中几种良好表征的RNA结合蛋白的含义的最新进展，目的是确定研究差距以促进该领域的进一步研究。
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡 基于注意力预测分子特性的定向消息传递 alpha活性神经调节由基于单个α的神经反馈学习在生态环境中诱导的：一项双盲随机研究 抗激素药物发现和发育：以所有可能的方式针对病毒及其宿主 基于大脑连接性的预测组合遥控器... 表皮生长因子受体的患者的存活... 大脑按时：发育与神经变性之间的联系 阿尔茨海默氏病中的β-分泌酶Bace1 人的大脑通过躯体镶嵌的镜头 认知时间的大脑信号箭头 人类神经干细胞的自我更新和分化之间的时间平衡需要淀粉样蛋白前体蛋白 全基因组对大肠杆菌中替代性肽聚糖交联所需的基因的鉴定揭示了-lactams的意外影响 多层网络中的遗传合作性暗示了亨廷顿氏病小鼠与症状同步的纹状体中的细胞存活和衰老
免疫原性细胞死亡（ICD）在临床上具有相关性，因为通过ICD杀死恶性细胞的细胞毒素会引起抗癌免疫反应，从而延长了化学疗法的影响，而不是治疗中断。ICD的特征是一系列刻板的变化，增加了垂死细胞的免疫原性：钙网蛋白在细胞表面的暴露，ATP的释放和高迁移率组Box 1蛋白以及I型Interferon反应。在这里，我们研究了抑制肿瘤激酶，间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制可能性，可能会触发ICD在染色体易位因染色体易位而激活ALK的变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。多种证据辩称，有利于克唑替尼和塞替尼在ALK依赖性ALCL中的特异性ICD诱导作用：（i）它们在药理学相关的低浓度上诱导ICD Stigmata； （ii）可以通过ALK敲低模仿其ICD诱导效应； （iii）在支配碱性突变体的背景下失去了效果； （iv）通过抑制ALK下游运行的信号转导途径来模仿ICD诱导效应。当将经CERITIN的鼠类碱性ALCL细胞接种到免疫能力合成小鼠的左侧时，它们诱导了一种免疫反应，从而减慢了植入在右孔中的活Alcl细胞的生长。尽管Ceritinib诱导淋巴瘤小鼠的肿瘤的短暂收缩，无论其免疫能力如何，在免疫降低效率的背景下，复发频率更高，从而降低了Ceritinib对生存率的影响大约50％。完全治愈仅发生在免疫能力的小鼠中，并赋予了与表达同一碱性淋巴瘤的保护，但不与另一种无关的淋巴瘤进行保护。此外，PD-1阻滞的免疫疗法往往会提高治愈率。总的来说，这些结果支持了以下论点，即特异性ALK抑制作用通过诱导ICD诱导ALK-阳性ALCL刺激免疫系统。
针对肝脏定向基因治疗的APOA1基因座
体细胞基因组编辑的临床应用需要可以推广到广泛患者的疗法。tar-插入无启动子转基因的插入可以确保编辑是永久且广泛适用的，同时最大程度地降低了脱靶集成的风险。在肝脏中，白蛋白（ALB）基因座是目前唯一用于无启动子插入式插入的特征良好的位点。在这里，我们针对ApoA1基因座，其腺体呈现病毒（AAV）的CRISPR-CAS9递送（AAV），并达到靶向肝细胞的6％至16％的速率，没有毒性的证据。我们进一步表明，内源性apoA1启动子可以驱动治疗蛋白（例如载脂蛋白E（APOE））的稳健和持续表达，在高胆固醇血症模型中大大降低了血浆脂质。最后，我们证明了由ApoA1靶向的富马乙酸乙酸乙酸苯胺其乙酸酯水解酶（FAH）可以纠正和挽救严重的代谢性肝病遗传性酪氨酸。总而言之，我们将APOA1识别为一个新型整合位点，该位点支持基因治疗应用中肝脏中持久的转基因表达。
对重定向步行的敏感性考虑凝视，姿势和亮度
图1：我们发现我们发现在重定向步行（RDW）期间发现与场景运动相关的生理信号的特性的可视化和生理信号的特性。（a）我们进行了心理物理实验，其中参与者完成了数百个试验的旋转任务，在旋转过程中，将不同量的额外场景运动注入虚拟环境中。参与者报告了他们是否认为额外的注射动作，我们计算了他们对这些动作的视觉敏感性。（b）我们的分析表明，随着注射动作的速度提高，参与者的凝视（左）和姿势（右）的稳定性下降。这些结果首次表明了重定向强度（注入视觉运动增长）和生理信号之间的直接相关性。
双维的定向IDLA森林
1。简介。内部扩散限制聚集（IDLA）是Meakin和Deutch [33]于1986年为化学应用引入的随机增长模型，然后在数学框架中，由Diaconis和Fulton在[16]中。在此模型中，通过从某个源点开始的随机步行访问的curlant聚集物中添加到汇总的第一个站点，从而递归定义了聚集体。经典IDLA模型在Z D中构建如下。我们以0 =开始; 。在步骤n，一个简单的符号随机步行从原点0开始，直到它退出电流骨料A n-1，例如在某个顶点z处，该顶点Z添加到n-1中以获取a n = a n = a n-1∪{z}。在经典的IDLA模型（以及本文）中，该单词粒子用于参考随机步行，该随机步行在退出当前汇总a -1时停止，并在新的顶点z上安顿下来。第一个定理是由Lawler，Bramson和Griffeath在[27]的经典IDLA模型中建立的。它断言骨料n（适当归一化时）会导致A.S.随着北部的影响，到达欧几里得球（W.R.T.最多线性的极限形状）。从那时起，几篇论文（由Lawler [26]，Asselah和Gaudil-Lière[2，3，4]和Jerison，Levine和Shefinfield [22，23，24]）改善了在2 d d d d d d d d d d d d d d d d d和Sublogarithmic in Eaverplogarithmic中的爆发的界限。最近，已经考虑了此问题的许多变体。In particular, IDLA on discrete groups with polynomial or exponential growth have been studied in [ 10 , 11 ], on non-amenable graphs in [ 20 ], with multiple sources in [ 29 ], on supercritical percolation clusters in [ 17 , 40 ], on comb lattices in [ 5 , 21 ], on cylinder graphs in [ 25 , 30 , 41 ], con- structed with drifted random walks in [ 31 ] or在[7]中具有统一的起点。
将定向演化与机器学习结合起来启用准确的基因型至表型预测
摘要：将序列变化与表型效应联系起来对于有效利用大型基因组数据集至关重要。在这里，我们提出了一种新的方法，将定向进化与蛋白质语言建模相结合，以表征水稻免疫受体的自然发展变体。使用高通量定向进化，我们设计了水稻免疫受体PIK-1，以结合和识别真菌蛋白AVR-PIKC和AVR-PIKF，它们通过当前特征的PIK-1等位基因避免检测。在此数据上对蛋白质语言模型进行了微调，以将序列变化与配体结合行为相关联。然后使用此建模来表征3,000个水稻基因组项目数据集中发现的PIK-1变体。两种变体因与AVR-PIKC的结合高度评分，并且体外分析证实了它们在野生型PIK-1受体上的提高配体结合。总体而言，这种机器学习方法确定了水稻中有希望的疾病抗性来源，并显示了探索其他感兴趣蛋白质的表型变化的潜在效用。
在定向能量沉积添加剂制造中对温度和谷物生长的快速模拟
摘要。在本文中，提出了定向能量沉积过程中晶粒生长的快速模拟。控制微观结构确实对于获得所需的宏观行为至关重要。我们对温度的快速宏观模拟进行了晶粒生长的占主导地位。所提出的方法重新提出了最新贡献的耦合：（i）DED中的温度模拟，（ii）基于定向的镶嵌更新方法的晶粒生长模型的介质模型，以及（iii）晶粒生长的晶粒晶粒生长模型。一般策略是在整个过程中计算温度场作为时间的函数。在本节目中未解决初始结晶，并引入了任意的初始微观结构以测试模型。计算了由于热循环而引起的晶粒结构的随机演变，并且在整个部分中都遵循了最终的晶粒结构统计。所提出的模型非常快地可以启用大零件的模拟，并且可以执行参数研究或优化循环以调整过程参数。