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第1A期研究
Oligomerix Announces First-in-Human Dosing of Tau Self-Association Inhibitor OLX-07010 -- Phase 1a study will evaluate the safety and tolerability of OLX-07010 in healthy volunteers -- WHITE PLAINS, N.Y., Feb. 2, 2023 - Oligomerix, Inc., a privately held company pioneering the development of small molecule therapeutics targeting tau for rare NeuroDegenerative和Alzheimer的疾病今天宣布，在公司的1A期临床试验中评估铅候选人OLX-07010的第一批受试者。该铅化合物是一种新型的口服小分子抑制剂，以评估tau自我关联的治疗，以治疗阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病。第1A期研究的目的是评估健康志愿者中OLX-07010在单上升和多级剂量方案中的安全性和耐受性，然后在健康的老年志愿者队列中进行评估，预期人群。“凭借其针对性的安全性和功效概况，OLX-07010有可能为患有毁灭性神经退行性疾病的患者填补治疗选择的重要空隙，” MBBA博士，MBA博士，Oligomerix的发现与策略的首席执行官兼首席执行官兼策略负责人。“我为整个寡聚团队感到自豪，并为我们开始首次人类临床试验而成为这一主要里程碑的一部分感到兴奋。”在非临床，药效研究中，OLX-07010在两种不同的小鼠神经变性模型中表现出强大的效力。来自OLX-07010非临床研究的数据已在世界一流的会议上介绍，并在领先的同行评审的神经病学期刊上发表。有关更多信息，请访问clinicaltrials.gov。在临床前，指导研究中，OLX-07010被证明是临床研究的出色候选者。“至关重要的是，神经科学社区继续努力为严重的神经系统疾病制定更好的治疗策略，”寡聚莫里克斯（Eligomerix）总裁兼开发与运营主管William Erhardt说。“在过去的两年中，寡聚体在证明抑制tau自我关联如何在AD和神经退行性条件的临床前模型中产生显着影响。在本研究1A阶段的开始开始时，我们期待与利益相关者密切合作，从患者到护理人员再到监管官员，因为我们表征了OLX-07010的临床特征。”该出版物中报道的研究得到了美国国立卫生研究院衰老研究所的支持，该奖项是1R01AG076565-01内容仅是作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。是一种口服的小分子抑制剂，靶向TAU聚集级联的开始，该过程被认为与阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病的发展有关。寡聚物的主要候选者在多种tau介导的神经变性的动物模型中表现出功效。OLX-07010目前正在健康受试者的1A期临床试验中进行评估。
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凋亡是细胞死亡过程，仅当在不再允许细胞恢复的水平积累更多的压力时，才成为神经元的最终溶液。在中枢神经系统的发展过程中，神经发生通常伴随着神经元丧失，这是建造功能指挥中心所必需的； However, what happens in many neurodegenerative diseases is a very different process: in fact, a significant increase in neuronal loss due to the set of various stress occurs such as: increase in the number of reactive oxygen species (ROS), excitotoxicity, synaptic dysfunction, altered protein degradation systems, stress of the endoplasmic lattice (ER), damage to the DNA, mitochondrial功能障碍。炎症并恢复到最终导致神经元本身死亡的细胞周期。在这项研究中，已经提出了主要神经退行性疾病中涉及的各种程序性细胞死亡的机制。<关于阿尔茨海默氏病涉及的致病蛋白的潜水是tau和β-淀粉样蛋白：在致病条件下tau在神经元中脱离微管时会诱发胁迫，并损害神经元的整个细胞骨骼。通过这种方式，这些蛋白质倾向于形成聚集体和NFT（神经纤维缠结），这些蛋白质作为系统缺陷而无法降解自噬或蛋白酶体。分析帕金森氏病患者的大脑，主要的致病蛋白将是α-苏核素，因为它的聚集体形成了路易体的核。相反，相反，Aβ以不同的方式提交了神经元：已经提出，寡聚体Aβ暴露延长的神经元可以导致谷氨酸在突触裂纹中积累，并稳定NMDA受体。α-苏核素可以诱导神经元死亡的机制尚不清楚。然而，他在多巴胺能神经元中的表达与线粒体功能障碍和氧化应激有关。亨廷顿氏病的特征是丧失条纹体和胆碱能神经元的GABA中型中型神经元。突变的亨廷汀蛋白在细胞内水平和细胞周期中涉及的蛋白质或细胞结构中的蛋白质能够共同生长以形成夹杂物。在细胞死亡的分子机制方面，已经提出蛋白质改变可能引起：聚集体的形成；基本基因（例如BDNF）和染色质修饰的转录改变；损坏蛋白酶体；线粒体功能障碍；轴突运输中突触可塑性和缺陷改变。ALS的病理迹象是其细胞质包含，主要由DNA结合蛋白43（TDP-43）组成，以及其他蛋白质（包括参与核总质质转运的蛋白质）。TDP-43的纳入也是前期痴呆，阿尔茨海默氏病和路易体痴呆的主要病理特征之一。这项研究在主要神经退行性疾病的复杂路径中面临编程的细胞死亡。在病理条件下，突变的TDP-43蛋白转移到细胞质并形成聚集体，其毒性与线粒体功能障碍与ROS的产生和核总质质转运的损害相关。当前对神经退行性疾病中这种死亡表现出的机制的理解与包括Tau，β-氨基类，Alfa-Sinuclein，Huntinth和TDP-43在内的主要致病蛋白相关，但似乎不可避免地可以进行进一步的研究。