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World File Search System对映
教学大纲
a) 基础知识：物理基础、磁核、共振、弛豫过程、信号灵敏度。b) 仪器：连续波 (CW) 仪器、脉冲傅里叶变换 (FT) 仪器、功能、与灵敏度的关系、采样。c) 1 H NMR，结构与光谱的相关性：化学环境和屏蔽、化学位移及其概念的起源、参考化合物、局部抗磁屏蔽和磁各向异性、与化学位移的关系、化学和磁非等效性、自旋-自旋分裂及其起源、帕斯卡三角、耦合常数、耦合机制、积分、NMR 溶剂及其残余峰、杂原子上的质子、四极杆增宽和去耦、构象和立体化学对光谱的影响、卡普拉斯关系、非对映质子、与 F 和 P 的异核耦合、虚拟耦合、长距离耦合-epi、peri、bay 效应。位移试剂-作用机理、自旋解耦和双共振。一些化合物和药物的光谱说明。d) 13 C NMR 结构与光谱的相关性：化学环境、屏蔽和碳-13 化学位移、计算、质子耦合 C 光谱、质子解耦 C 光谱、核 Overhauser 增强 (NOE)、积分问题、极化转移无失真增强 (DEFT)、碳与氘、碳与 F、碳与 P 的异核耦合。一些化合物和药物的光谱说明。4. 质谱 (MS)：分子离子和亚稳态峰、碎片
人工酶中远端突变的计算引导的工程
需要特定的c c类型的转换类型，这些转换不是天然发生的。5为了利用这些过程中的巨大酶良好的益处，已经设计了人工酶来产生新的催化反应性。6 - 8个促酶，从而产生基本的酶，然后可能会受到定向进化的能力，以实现通常与酶催化相关的高活性和选择性。9,10然而，尽管有明显的进展，但大多数人促酶的催化效率尚未与天然酶相媲美。11迄今为止，使用人工酶的大多数定向进化运动仅针对催化中心近距离的残留物，以直接影响其化学环境。越来越清楚的是，就像天然酶一样，整个蛋白质的12个结构合作也需要与人工酶促进酶进行催化。例如，刘易斯和同事观察到在模型环丙烷化反应中，在引入脱离活性位点的突变后，由人工hodios的模型环化反应提高了对映选择性。13 o s，远端突变的引入产生由蛋白质的先天结构动力学决定的细微结构重排，该结构动力学已在天然酶的进化中被逐渐构成。18,19是Hilvert等人设计的KEMP消除酶HG3.17的局部示例。14,15那些可以间接地通过调节结构动力学的催化活性的残基称为动力学的远端位点或热点。16,17针对定向演化算法中这些热点的16,17可以将构象动力归为催化生产构象，从而导致高度效率高的设计师酶。能够通过开发具有催化能力的构象合奏的速率加速度提高10 8倍。20当前，它们的鉴定阳离子o cen依赖于广泛的分子动力学（MD）模拟，这对工作的吞吐量构成了显着的限制。21尽管最近已经描述了基于机器的新策略并保持了大大减轻计算费用的希望，但对大型培训数据集的需求阻碍了他们在鲜为人知的系统中的应用。为了确定远端突变和远距离网络在人工酶中的作用，我们以23,24的lactocococococcal多药耐药性调节剂（LMRR）为示例，是探讨了以较广泛的新型到Nature Adectivitivitivities量身定制的混杂蛋白SCA效率的示例。该蛋白质属于padr遗传因素的PADR家族，并调节乳酸乳酸菌中LMR操纵子的表达。lMRR的特征是独特的构象thimational质量和结构可塑性25,26，在其大型恐惧孔中引起了宽阔的配体滥交。然后将这些基本酶定向进化，从而导致专业酶显着增加活性和（对映）的选择性。引入各种人工催化部分，金属复合物，27个非典型氨基酸（NCAA），28甚至两者均为29个具有多种新型催化性活性的endow LMRR。但是，迄今为止，迄今为止，定向进化仅集中在孔内的残基上，以优化新创建的活性位点的结构。在这里，我们展示了如何通过利用LMRR的构象动力学来进一步增加这些设计师酶之一的活性。
低温扫描探针显微镜（LTSPM）博士/博士后职位
• Sessi 等人，拓扑手性半金属 PdGa 两种对映体中手性相关的准粒子干涉。自然通讯 11 ，3507 (2020) https://doi.org/10.1038/s41467-020-17261-x • Zhang 等人，拓扑超导异质结构中的竞争能级。纳米快报 21 ，2758-2765，(2021)。https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c04648 • Chang 等人，SnTe/PbTe 单层横向异质结构中的涡旋取向铁电畴。先进材料，33 ，2102267 (2021)。 https://doi.org/10.1002/adma.202102267 • Küster 等人，将约瑟夫森超电流和 Shiba 态与非常规耦合到超导体的量子自旋关联起来。《自然通讯》12，1108 (2021)。https://doi.org/10.1038/s41467-021-21347-5 • Küster 等人，与超导凝聚态耦合的局部自旋之间的长距离和高度可调相互作用。《自然通讯》12，6722 (2021)。https://doi.org/10.1038/s41467-021-26802-x • Brinker 等人，原子制作的量子磁体的异常激发。《科学进展》8，eabi7291 (2022)。 DOI:10.1126/sciadv.abi7291 • Küster 等人，稀疏自旋链中的非马约拉纳模式接近超导体。美国国家科学院院刊 119，e2210589119 (2022)。https://doi.org/10.1073/pnas.2210589119 • Soldini 等人，二维 Shiba 晶格作为晶体拓扑超导的可能平台。自然物理学 19，1848–1854 (2023)。https://doi.org/10.1038/s41567-023-02104-5 • Wagner 等人，Designer-Supraleiter nehmen Form an。物理学家时代 (2024) https://doi.org/10.1002/piuz.202401701
抗惊厥药 MK-801 是一种强效的 N-甲基-D-...
摘要 化合物 MK-801{(+)-5-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺马来酸盐} 是一种强效抗惊厥药，口服后有效，其作用机制尚不清楚。我们在大鼠脑膜中检测到了 [3H]MK-801 的高亲和力（Kd = 37.2 ± 2.7 nM）结合位点。这些位点不耐热、具有立体选择性且具有区域特异性，其中海马的位点密度最高，其次是大脑皮层、纹状体和延髓脑桥。小脑中未检测到结合。MK-801 结合位点表现出一种新的药理学特性，因为这些位点上没有一种主要的神经递质候选物活跃。唯一能够竞争 [3H]MK-801 结合位点的化合物是已知能够阻断由 N-甲基-D-天冬氨酸 (N-Me-D-Asp) 受体亚型介导的兴奋性氨基酸反应的物质。这些物质包括分离性麻醉药苯环利定和氯胺酮以及 a 型阿片类药物 N-ailylnormetazocine (SKF 10,047)。使用大鼠皮质切片制剂进行的体外神经生理学研究表明 MK-801 对 N-Me-D-Asp 的去极化反应具有强效、选择性和非竞争性拮抗作用，但对海人酸或奎斯奎特无作用。苯环利定、氯胺酮、SKF 10,047 和 MK-801 对映体作为 N-Me-D-Asp 拮抗剂的效力与其作为 [3H]MK-801 结合抑制剂的效力密切相关 (r = 0.99)。这表明 MK-801 结合位点与 N-Me-D-Asp 受体相关，并解释了 MK-801 作为抗惊厥药的作用机制。
羧酸定向 γ-内酯化未活化的... - IRIS
摘要：能够选择性地功能化强脂肪族 C-H 键的反应开辟了新的合成途径，可以快速增加分子复杂性并扩大化学空间。特别有价值的是可以通过催化剂控制将位点选择性导向特定 C-H 键的反应。本文我们描述了羧酸底物中未活化一级 C-H 键的催化位点和立体选择性 γ-内酯化。该系统依赖于手性 Mn 催化剂，该催化剂通过羧酸盐与金属中心结合，活化过氧化氢水溶液以在温和条件下促进分子内内酯化。该系统表现出高位点选择性，即使在 α- 和 β- 碳上存在本质上较弱且先验更具反应性的二级和三级键的情况下，也能氧化未活化的一级 γ-C-H 键。对于带有非等效 γ-C-H 键的底物，已经揭示了控制位点选择性的因素。最值得注意的是，通过操纵催化剂的绝对手性，可以以前所未有的非对映选择性实现刚性环状和双环羧酸的双二甲基结构单元中甲基基团的 γ -内酯化。这种控制已成功应用于樟脑酸、樟脑酸、酮庚酸和异酮庚酸等天然产物的后期内酯化。DFT 分析指出，反弹型机理是由分子内 1,7-HAT 从结合底物的一级 γ -C − H 键到高反应性的 Mn IV -氧自由基中间体引发的，从而传递碳自由基，该碳自由基通过羧酸盐转移迅速内酯化。分子内动力学氘同位素效应和 18 O 标记实验为这种机理图景提供了强有力的支持。■ 简介
药物靶标的结构研究和药物代谢酶
本文中介绍的工作描述了如何获取有关蛋白质的结构信息，以及如何使用它来回答有关蛋白质功能，动态行为以及与其他蛋白质或配体的相互作用的科学问题。嘧啶降解，药物代谢酶β-尿肽酶（βUP）的催化功能取决于寡聚态之间的变化。在二聚体二聚体界面中的氨基酸H173和H307在活性位点取代，表明这些对于βup激活至关重要。对基材和产物类似物的抑制作用研究允许假设与F205相互作用的能力可以将激活因子与抑制剂区分开。使用低温电子显微镜确定了激活的较高低聚物状态的第一个结构，并确认封闭的入口环构象和二聚体二聚体接口在HSβUP和DMβUP之间保守。研究了表观遗传药物靶标与含有蛋白3（SMYD3）的MYND结构域与可能的抑制剂之间的相互作用。晶体结构证实了在SMYD3的活性位点，合理设计的靶向抑制剂的共价键。使用具有阻塞活性位点的生物传感器屏幕发现了一个新的变构结合位点。晶体结构揭示了新结合位点的位置，以及变构抑制剂的（s） - （r）对映异构体的结合模式。最后，采用了一种基于碎片的药物发现方法，并通过碎片屏幕上的命中进行共结晶和浸泡Smyd3。这导致四个晶体结构在酶的几个位置的碎片密度弱。动态乙酰胆碱结合蛋白（ACHBP）是Cys环型配体离子通道的同源物。从各种生物传感器筛选中进行命中，其中一些表明构象变化与ACHBP共结晶。确定了来自生物物理筛选的命中化合物的复合物中ACHBP的七个晶体结构。在几个晶体结构中检测到Cys-loop的小构象变化，与生物传感器筛选的结果一致。在这些研究中，我们探讨了研究与药物发现和优化相关的蛋白质功能和调节的新策略。
机器学习引导的闪光石墨烯的合成
nogy，纳米材料必须通过不受任何影响其特性的快速和可扩展过程来综合。为了应对这一挑战，我们和其他人最近报道了Graphene的合成，[1-3]，以及混合相的MOS 2和WS 2，[4]高渗透合金NPS，[5,6] Nanodiamond，[7]，[7]和其他纳米酸盐和其他纳米型使用电热闪光灯闪光灯焦耳热热效应。在电气放电期间产生的强烈黑体辐射后，石墨烯产品称为“闪光石墨烯”。闪光焦耳加热允许非晶碳的转化，包括诸如碎石橡胶轮胎等废物，[8]来自塑料回收的灰烬副产品，[9]或垃圾填充级混合塑料废物，[10] [10]到石墨烯晶体中。此外，闪光石墨烯晶体是涡轮形成的，并且沿C轴表现出不同程度的层到层的不良方向。[1]这种涡轮质石墨烯构成纳米结构依赖性的物质，包括表面活性剂溶液中的增强溶解度[1]和改变的带结构。[11]焦耳加热过程的可扩展性和环境友好性，以及合成产品的涡轮质性质，使Flash Joule加热一种有趣的合成技术，可带来进一步的研究和分析。尽管Flash Joule加热具有巨大的实用性，但本质上很难研究。闪光石墨烯的形式过程仅在数百毫秒内发生。这些波动很难通过实验控制，这使得它在传统的网格搜索中对映射过程 - 结构 - 专业关系的关系充满挑战。例如，Tang等。更重要的是，当前的闪光灯加热反应器在当前的放电轮廓上不提供控制，从而向每种反应增加了随机元素，这取决于电路向样本接触的瞬时波动。由于这些因素，在闪光灯加热过程中驱动大量纳米晶体形成的参数仍然模棱两可。同时，新兴的文献体系表明机器学习（ML）是材料科学基础研究的强大工具。[12–18]虽然ML经典地考虑了一种用于预防过程故障的工业工具，但使用ML询问大型参数空间可以在低时期内对新技术产生见解。使用ML探索过程 - 结构 - 专业关系 - 管理良好理解过程的船只，例如化学蒸气沉积和量子点综合，并根据其结果争论，ML将使研究人员能够研究
分析化学中的分离技术PDF
分离是分析化学或化学测量科学的关键步骤，使复杂样品分解为单个成分。通过在空间或时间上分离这些组件，分离通过消除样品基质物种的干扰来提高分析精度。此功率也使净化成为可能进行进一步研究。此外，分离可以通过集中目标成分来扩大后续的分析方法。已建立和成熟的分离技术被广泛用于科学研究中，但是分析任务的复杂性日益复杂，需要先进的技术。这个主题藏品展示了这个不断发展的领域的趋势和特征。高级分离科学对于应对我们今天面临的挑战至关重要。为了反映这一点，我们策划了一个主题收藏，其中包含来自三个主要国家的五篇评论论文和八个研究论文：中国（10篇论文），日本（2篇论文）和美国（1篇论文）。主题分为三类：分离的高级材料，高级方法和潜在应用。讨论的晚期材料包括分子印刷聚合物，金属有机框架，多孔有机框架，纳米颗粒和纳米线。先进的方法涵盖了连字符技术，例如液相色谱串联质谱法，以及纳米颗粒辅助的超滤，阳离子表面活性剂辅助样品制备，磁性固相提取等。前瞻性应用从手性分离到选择性标记，重点是生物学和生物医学研究。这包括对除草剂残基，肽，蛋白质，代谢产物，对映异构体，单链DNA，信使RNA，细胞外囊泡，表观遗传修饰的组蛋白和质量限制样品的分析。两部值得注意的作品强调了分离科学的最新进展。用于捕获富含CPG的SSDNA的基于ZnO/Sio2 Core/shell纳米纤维设备的第一个报告。这在CPG部位的DNA甲基化分析中具有潜在的应用，这是早期癌症检测的有希望的诊断标记。第二次工作提出了一种蛋白质组学方法，用于定量分析雌二醇刺激下MCF-7细胞中表观遗传组蛋白的修饰。这项研究证明了了解雌激素暴露对肿瘤发生和乳腺癌进展的重要性。开发了一种基于氨基酸在细胞培养（SILAC）中稳定的同位素标记的新型定量蛋白质组学方法，用于分析雌激素暴露下MCF-7细胞中的组蛋白的翻译后修饰和蛋白质表达变化。该研究确定了49个组蛋白变异，有42个量化，揭示了两种与乳腺癌相关的差异表达蛋白。对470个组蛋白肽的分析，具有各种修饰，例如甲基化，乙酰化和磷酸化，表明150个差异表达。值得注意的是，组蛋白H10和H2AV影响了核小体结构和基因激活。在雌激素受体（ER）激活后，Kat7的募集可能会影响特定部位的H4乙酰化。此外，HDAC2的表达和核总质转运对于调节组蛋白乙酰化至关重要。这项工作强调了基于LC-MS/MS的定量蛋白质组学在理解组蛋白修饰的生理作用方面的力量。
目录
内容实验细节图S1。使用0.15m钠（ - ） - dibenzoyl-l-tartrate的洗脱完成了L，L-1 4+和D，D，D，D-1 4+的对映体分离的示例。图S2。 使用阳离子 - 交换色谱法分辨出L，L -L -1 4+，D，D，D -1 4+和D，L -1 4+的圆形二色光谱。 表S1。 [D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。 表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。图S2。使用阳离子 - 交换色谱法分辨出L，L -L -1 4+，D，D，D -1 4+和D，L -1 4+的圆形二色光谱。表S1。 [D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。 表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。表S1。[D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。表S2。[L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。[L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。图S3。用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。箭头指示每个发射图S7的L最大值。用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。图S8。图S9。lambda堆叠实验显示了活的MCF -7细胞中A）D，D -1 4+和L -1 4+的发射曲线。MCF7细胞的CLSM图像使用两个单独的检测通道，分别为670-700 nm（红色）和630-640 nm（黄色），对于D，D，D -1 4+（TOP）和L，L，L -1 4+（底部）。