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针对线粒体的药物化学
摘要：近年来，人们对肿瘤细胞线粒体作为药物靶点的兴趣重新燃起。这种关注部分归因于新发表的论文，这些论文记录了实体肿瘤的异质性特征，包括缺氧区和低氧区，这些区域会培养具有不同代谢特征的细胞群。这些细胞群包括肿瘤起始细胞或癌症干细胞，它们具有很强的适应氧气供应减少的能力，可在糖酵解和氧化磷酸化之间快速切换作为能量和代谢物的来源。此外，该细胞亚群表现出很高的化学和放射抗性以及很高的肿瘤再增殖能力。有趣的是，研究表明，抑制肿瘤细胞中的线粒体功能会影响糖酵解途径、细胞生物能和细胞活力。因此，抑制线粒体可能是根除癌症干细胞的可行策略。在此背景下，过去十年的药物化学研究已经合成并表征了能够将新型或现有药效团运送到线粒体肿瘤细胞的“载体”，其机制利用了载体的物理化学性质和线粒体的固有特性。这些药效团的化学性质各异，有些是从植物中分离出来的，有些则是在实验室中合成的。其中一些分子具有活性，而有些则是前体药物，可单独评估或与针对线粒体的药物相关。最后，研究人员最近描述了一些安全性和有效性已得到充分证明的药物，它们可能通过非典型机制在肿瘤细胞中发挥线粒体特异性抑制作用。通过将这些分子与线粒体载体分子连接起来，可以提高这些分子的有效性。这些有前景的药物应该在临床研究中单独进行评估，并与经典化疗药物联合使用。
鉴定抗癌化疗药物中针对线粒体呼吸复合物 I 的新型毒理团
摘要 线粒体功能破坏会选择性地靶向依赖氧化磷酸化的肿瘤细胞。然而，由于心脏细胞对能量的需求很高，它们会不成比例地受到线粒体毒素的攻击，导致心脏功能丧失。对穆布替尼对心脏细胞影响的分析表明，这种药物并没有像报道的那样抑制 HER2，而是直接抑制线粒体呼吸复合物 I，降低心脏细胞的搏动率，长时间暴露会导致细胞死亡。我们使用了穆布替尼的化学变体库，并表明修改 1 H -1,2,3-三唑会改变复合物 I 抑制，从而将杂环 1,3-氮基序确定为毒团。同样的毒团存在于第二种抗癌治疗药物羧基酰胺三唑 (CAI) 中，我们证明 CAI 也通过由毒团介导的复合物 I 抑制发挥作用。复合物 I 抑制与抗癌细胞活性直接相关，而毒团修饰会消除这些化合物对癌细胞增殖和凋亡的预期作用。
设计功能化金属有机框架系统以增强对线粒体的靶向递送
摘要：线粒体在肿瘤发生中起着关键作用，是癌症治疗的最重要靶点之一。虽然将药物输送到线粒体的最有效方法是将它们共价连接到亲脂性阳离子，但游离药物的体内输送仍然是一个关键的瓶颈。在此，我们报告了一种针对线粒体的金属有机骨架 (MOF) 的设计，它大大提高了模型癌症药物的功效，与游离药物相比将所需剂量降低到 1% 以下，与非靶向 MOF 相比降低到 10% 左右。使用从显微镜到转录组学的整体方法评估该系统的性能。用靶向 MOF 系统处理的 MCF-7 细胞的超分辨率显微镜揭示了重要的线粒体形态变化，这些变化与孵育后 30 分钟内的细胞死亡明显相关。细胞的全转录组分析表明，使用 MOF 系统处理后，基因表达发生了广泛变化，特别是在对细胞生理学产生深远影响并与细胞死亡相关的生物过程中。我们展示了如何将 MOF 靶向线粒体代表了开发新药物输送系统的宝贵策略。■ 简介
原创研究开发针对线粒体且具有 pH/热响应能力的 Syner 药物双载体递送系统
目的：多功能药物递送系统 (DDS) 正在成为一种高效治疗恶性肿瘤的新策略。本研究旨在开发一种使用天然蛋白质铁蛋白 (FRT) 和纳米级氧化石墨烯 (NGO) 作为双载体的药物双载体递送系统 (DDDS)。方法：FRT 是一种具有拆卸和重组特性的 pH 敏感空心笼蛋白，NGO 具有较大的表面积和光热效应，可以在近红外辐射 (NIR) 下装载和释放药物。由于这些独特的特性，NGO 装载了抗癌药物白藜芦醇 (RSV) 和结合的线粒体靶向分子 IR780 作为第一个药物递送平台 IR780-NGO-RSV (INR)。接下来，INR 被 FRT 封装以形成 DDDS INR@FRT，用于卵巢癌的协同光热化疗。结果：通过一系列表征，INR@FRT 表现出均匀的纳米球结构和在生理条件下显著的稳定性。证实了热/pH 5.0 可触发 INR@FRT 释放 RSV。被细胞吸收后，INR@FRT 定位到溶酶体，酸性环境触发 INR 释放。INR 靶向线粒体并释放 RSV 直接与细胞器发生反应，进而降低线粒体膜电位并导致细胞凋亡。体内实验表明，INR@FRT 联合 NIR 照射表现出显著的肿瘤抑制作用，治疗 60 天后存活率很高。最后，在体内和体外证明了 INR@FRT 的生物相容性。结论：这些结果凸显了 INR@FRT 作为一种 DDDS 在治疗肿瘤方面的巨大潜力。关键词：白藜芦醇 细胞凋亡 双载体药物递送系统 线粒体靶向性 pH/热诱发肿瘤治疗