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导向进化的机器学习进展
C现在的地址：Google Deepmind，6 Pancras Square，Kings Cross，伦敦，N1C 4AG（英国）通讯作者：Arnold，Frances H.（Frances@cheme.caltech.edu）作者联系人：Bruce J. Wittmann（Bwittman@caltech.edu） Kadina E. Johnston（kjohnston@caltech.edu）; Zachary Wu（zacharywu@gmail.com）关键字：定向进化，机器学习，蛋白质工程，无监督的学习，自我监督学习，半监督的学习抽象机器学习（ML）可以通过允许研究人员在Silico中移动昂贵的实验筛选来加快导向性进化。收集用于培训ML模型的序列功能数据仍然可能是昂贵的。相比之下，原始蛋白序列数据可广泛使用。ML方法的最新进展使用蛋白质序列来增强有限的序列功能数据，以进行定向进化。我们强调了越来越多地使用序列减少或消除有效硅筛选所需的序列功能数据量的贡献。我们还强调了使用对序列训练的ML模型来生成新功能序列多样性的方法，重点是使用这些生成模型有效探索众多蛋白质空间区域的策略。浏览蛋白质健身景观：用机器学习酶建造地图为生活中最具挑战性的化学问题提供解决方案。酶有效和有选择地催化化学反应的能力不仅可以对其宿主生物有用，而且对人类所设计的无数应用也有用。消除或减少天然蛋白的活性。作为绿色，廉价，高效的催化剂，从药品到消费产品，材料，食物和燃料的行业已经采用了酶，预计其重要性将继续增长[1-3]。酶和许多对人有用的蛋白通常必须在非本地环境中起作用（非水溶液，高温，在存在表面活性剂的情况下等）此外，尽管酶具有显着的选择性，但它们通常具有有限的底物范围，这通常意味着必须通过工程化其氨基酸序列来针对新的靶反应或应用优化新酶[4,5]。蛋白质的序列编码其功能（“适应性”），并且它们之间的关系通常被概念化为称为蛋白质适应性景观的高维空间中的表面[6,7]。新蛋白质是通过搜索这种景观而开发的，通常是通过定向进化的过程[7]。通过将至少少量所需功能的蛋白质对诱变和筛选的蛋白质进行，使用每个回合中的最佳变体作为下一个起点，直到实现功能目标为止（图1A）。尽管取得了成功，但Evolution的指示依赖于广泛的实验室表征，这是一种开发许多工程蛋白质的瓶颈，在该蛋白质中，筛选超过数百万种变体可能是资源密集的。
结核病的宿主导向治疗
结核分枝杆菌 (Mtb) 与宿主免疫细胞之间存在复杂而错综复杂的相互作用。Mtb 可以在巨噬细胞内存活、持续存在和生长，从而逃避先天免疫系统的检测。最近，免疫代谢领域专注于代谢与免疫功能之间的联系，使我们对代谢在调节免疫功能中的作用有了更好的了解。例如，宿主免疫细胞在感染后可以从氧化磷酸化转变为糖酵解，这种现象称为瓦博格效应。在这种状态下，免疫细胞能够扩增对消除细菌至关重要的抗菌促炎介质的产生。此外，经历瓦博格效应的细胞会上调一氧化氮的产生，增强生物活性脂质的合成。在这篇综述中，我们描述了我们目前对瓦博格效应的理解，并讨论了其在促进宿主对 Mtb 的免疫反应中的作用。在大多数情况下，免疫细胞利用瓦博格效应来促进炎症，从而消灭入侵的细菌；有趣的是，结核分枝杆菌利用这种效应来促进自身的生存。更好地了解免疫细胞内的代谢动力学以及导致结核病 (TB) 发病机制的具体特征，可能有助于提出潜在的宿主导向治疗靶点，以促进结核分枝杆菌的清除并限制其在体内的生存。
电流导向DAC的比较研究...
主要表现在速度和功耗上。非线性误差 - 积分非线性 (INL) 和差分非线性 (DNL) 是 DAC 的重要指标之一，对医疗领域专用 DAC 的性能影响巨大。INL 和 DNL 的数量取决于架构类型，例如二进制加权、一元加权或分段 DAC。开关类型对 INL 和 DNL 也有很大影响。本文介绍了使用各种开关（如 NMOS、PMOS、传输门和差分开关）的分段 DAC 的设计和实现。与二进制加权 DAC 相比，分段概念在减少毛刺方面具有优势。进行比较后发现，使用差分开关的 DAC 的结果在输出步长均匀方面具有优势。最终产生了更好的 INL 和 DNL。为了模拟设计，使用了采用 180 nm MOS 技术的 cadence virtuoso 工具。
安全导向企业状况诊断...
摘要 – 企业管理基于需要做出并证明有助于其发展的管理决策。几乎不可能确定特定管理决策的风险，而单个项目实施中的过度风险可能会导致业务损失。因此，管理层需要在收益和风险之间找到平衡，一方面，可以发展公司，另一方面，坚持安全导向管理的假设。由于无法预见所有可能的情况和风险收益比组合的管理决策，因此提出了一个通用模型。它意味着一个黄金比率，取决于有限数量的当前条件，从决策充分论证的角度，该比率将满足企业管理。本文提出了一种概率神经网络架构和概率神经网络的 Matlab 参数，用于诊断安全导向控制系统的状态。所提出的概率神经网络模型对上个月的输入数据产生响应，并形成下个月的最佳状态。
化学混合物的命运导向风险评估
不同的监管机构提出了不同的方法来应对 UVCB 带来的风险评估挑战并评估其潜在的环境风险。这些方法包括基于整个 UVCB 的评估、基于“区块”（即具有相似结构的物质组）的评估，以及基于对整体 UVCB 组成贡献超过一定阈值（例如 0.1%）的单个成分的评估。5,6 每种方法都反映了支持评估的信息要求与评估中对 UVCB 描述的不确定性和/或与实际物质相比缺乏真实性之间的平衡。因此，所有方法都有优点和缺点。例如，区块法和阈值法都可能忽略理论上可能对 UVCB 有重大贡献的单个成分。
新兴的 RAS 导向癌症疗法
摘要 RAS 致癌基因是人类癌症中最常见的突变致癌基因，RAS 突变型癌症是人类疾病的主要负担。尽管这些致癌基因是几十年前发现的，但近年来人们对其结构和功能的了解取得了重大进展，包括不同亚型的治疗和预后意义。尽管在抑制 RAS 效应信号传导方面取得了一些成功，但针对这些突变的靶向性已被证明是困难的。最近，在试验环境中实现了直接 RAS 抑制。虽然这尚未转化为日常临床实践，但这一发展前景广阔。本综述总结了用于抑制 RAS 的各种方法，然后重点介绍了直接抑制 KRAS(G12C) 的最新进展。