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BCOR基因
BCL-6 辅抑制因子 BCOR 是脊椎动物侧向性决定所必需的。人类分子遗传学。2007 年 7 月 15 日；16(14):1773-82。doi:10.1093/hmg/ddm125。2007 年 5 月 21 日电子版。PubMed 上的引文（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17517692）• Horn D、Chyrek M、Kleier S、Luttgen S、Bolz H、Hinkel GK、Korenke GC、Riess A、Schell-Apacik C、Tinschert S、Wieczorek D、Gillessen-Kaesbach G、Kutsche K。三名眼-面-心-牙综合征患者的 BCOR 有新突变，但 Lenz 小眼综合征患者无突变。欧洲人类遗传学杂志。 2005 年 5 月;13(5):563-9。doi:10.1038/sj.ejhg.5201391。PubMed 上的引用 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.go v/15770227) • Huynh KD、Fischle W、Verdin E、Bardwell VJ。BCoR，一种参与 BCL-6 抑制的新型辅抑制因子。Genes Dev。2000 年 7 月 15 日；14(14):1810-23。 PubMed 上的引文（htt ps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10898795）或 PubMed Central 上的免费文章（https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC316791/）• Ng D、Thakker N、Corcoran CM、Donnai D、Perveen R、Schneider A、Hadley DW、Tifft C、Zhang L、Wilkie AO、van der Smagt JJ、Gorlin RJ、Burgess SM、BardwellVJ、Black GC、Biesecker LG。眼面心齿畸形和 Lenz 小眼畸形综合征是由 BCOR 中的不同类型突变引起的。Nat Genet。2004 年 4 月；36(4):411-6。doi: 10.1038/ng1321。 Epub 2004 年 3 月 7 日。PubMed 引用 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15004558) • Ragge N、Isidor B、Bitoun P、Odent S、Giurgea I、Cogne B、Deb W、Vincent M、LeGall J、Morton J、Lim D； DDD研究； Le Meur G、Zazo Seco C、Zafeiropoulou D、BaxD、Zwijnenburg P、Arteche A、Swafiri ST、Cleaver R、McEntagart M、Kini U、NewmanW、Ayuso C、Corton M、Herenger Y、Jeanne M、Calvas P、Chassaing N。扩展 X 连锁 BCOR 小眼综合征的表型。哼哼热内特。 2019年9月；138(8-9):1051-1069。 doi: 10.1007/s00439-018-1896-x。2018 年 7 月 4 日电子版。PubMed 上的引文 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29974297)
沙漠蝗虫复眼的透明度和机械稳定性要求相互矛盾
一些文献资料研究了角膜角质层的超微结构、物质组成和硬化过程及其对昆虫视觉的影响[9–12]，但尚未有研究建立角膜角质层的结构和生化因素与生物力学特性之间的定量联系。这一点尤为重要，因为作为昆虫外骨骼的一部分，眼睛不仅应具有良好的光学特性，还应能抵抗机械应力。例如，复眼应能保护昆虫头部免受损伤、维持小眼之间的机械稳定性并支持内部神经系统。[13]目前，利用现有数据，我们很难解释角膜角质层机械稳定性的机制，尤其是考虑到富含弹性蛋白的角质层的弹性模量（1-60 MPa）太低，无法实现观察到的稳定性。[14]
种系 CRISPR/Cas9 介导的基因编辑可防止新型无虹膜小鼠模型出现视力丧失
无虹膜症是一种罕见的眼部疾病，由配对盒 6（PAX6）基因突变引起，由于缺乏长期挽救视力的治疗而导致视力丧失。治疗无虹膜症的一种方法是基于 CRISPR 的靶向基因组编辑。为了使携带与患者相同的突变的无虹膜症 Pax6 小眼（Sey）小鼠模型能够进行基于 CRISPR 的治疗方法的临床前测试，我们内源性标记了 Sey 等位基因，从而可以对每个等位基因中的蛋白质进行差异检测。我们在体外优化了一种校正策略，然后在我们新小鼠的生殖系中进行体内测试，以验证 Sey 突变的因果关系。通过 PCR 以及桑格测序和下一代测序分析了基因组操作。通过裂隙灯成像、免疫组织化学和蛋白质印迹分析对小鼠进行了研究。我们成功地实现了体外和体内 Sey 突变的种系校正，前者平均校正了 34.8% ± 4.6% SD，后者恢复了 3xFLAG 标记的 PAX6 表达和正常眼睛。因此，在本研究中，我们创建了一种新型无虹膜小鼠模型，证明了仅对 Sey 突变进行种系校正即可挽救突变表型，并开发了一种基于 CRISPR 的等位基因区分无虹膜策略。
NPC 和斑马鱼中方法和工具的开发...
识别导致神经遗传疾病的 DNA 变异的主要瓶颈是 VUS 的功能分析。本研究的目的是通过在 NPC 和斑马鱼中使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑来开发一种方法，以对在巨脑回患者中观察到的候选致病变异进行建模。通过 aCGH 和 WES 分析了 20 名巨脑回/无脑回患者的 DNA，并确定了变异的优先级。通过使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑在 NPC 和斑马鱼中生成突变系，并与已知在巨脑回/无脑回中发挥作用的三个关键基因（TUBG1、LIS1、DAB1）之一的模型进行了比较。使用 3D 基质胶腔系统 (ICChip) 对 NPC 进行表征，并在 3 dpf 和 5 dpf 时观察到发育中的斑马鱼的表型变化。使用 qPCR 对目标突变系和选定的变体系进行了比较。与对照组相比，在 3 个选定基因的突变 NPC 系中观察到迁移延迟。WES 确定了两个候选变体，CGREF1 和 NOL9。观察到 CGREF1KO 斑马鱼和 CGREF1KONPC 中无脑畸形和小头畸形相关基因和神经元分化基因的表达变化。在 Tubg1 突变斑马鱼中观察到严重的表型，包括小头和小眼，以及肝脏/肠道发育异常。我们的研究结果证明，使用 NPC 和斑马鱼模型可以以省时省钱的方式测试导致与 NPC 迁移相关的缺陷的变异。多组学分析可以进一步将这种方法的使用范围扩展到其他神经遗传缺陷组。该项目由 TUBITAKCOST Action 资助，代码号为 217S944。
全外显子组测序在性发育障碍管理中的作用不断演变
目的：性发育障碍 (DSD) 是指染色体、性腺和解剖性别发育不典型的先天性疾病。尽管进行了广泛的实验室和影像学检查，但超过 50% 的患者仍无法查明 DSD 的病因。方法：我们通过全外显子组测序 (WES) 对 9 名平均年龄为 10 岁的患者进行了 DSD 病因评估，这些患者通过激素、影像学和候选基因等多种方法进行了广泛的评估，但未能确定病因。结果：8 名 46,XY 患者出生时患有小阴茎、隐睾和尿道下裂，46,XX 患者患有大阴唇融合。在 7 名患者 (78%) 中，发现了 RXFP2、HSD17B3、WT1、BMP4、POR、CHD7 和 SIN3A 的致病变异。在两名患者中未发现致病变异。之前报道了三种基因突变，它们具有不同的表型：一名 11 岁男孩携带新的 BMP4 从头变异；此类变异主要与小眼畸形有关，少数情况下与男性外生殖器异常有关，这支持了 BMP4 在男性外生殖器发育中的作用；一名 12 岁男孩携带已知的 RXFP2 致病变异，该变异编码胰岛素样 3 激素受体，之前在患有隐睾的成年男性中也有报道；一名患有综合征性 DSD 的 8 岁男孩携带 SIN3A 从头缺失。结论：我们在 78% 的患者中发现了 DSD 的分子病因，这表明 WES 在早期 DSD 诊断和管理中发挥着重要作用，并强调了在婴儿早期快速进行分子诊断对于抚养性别决策的重要性。
眼面心牙综合征
参考文献 • Batkova M、Havlovicova M、Nocar A、Dudakova L、Macek M、Liskova P、DostalovaT。在携带新型新生 BCOR 致病变异的两个捷克家族中观察到眼-面-心-牙 (OFCD) 综合征的牙齿异常。BMCOral Health。2024 年 10 月 22 日；24(1):1264。doi: 10.1186/s12903-024-05005- y。PubMed 上的引用（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/39438869） • Gorlin RJ、Marashi AH、Obwegeser HL。眼-面-心-牙 (OFCD) 综合征。Am J Med Genet。1996 年 5 月 3 日；63(1):290-2。 doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19960503) 63:13.0.CO;2-G。PubMed 上的引用 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8723122) • Hedera P, Gorski JL。眼-面-心-牙综合征：母亲和女儿的 X 染色体失活偏斜提示 X 连锁显性遗传。Am JMed Genet A。2003 年 12 月 15 日；123A(3):261-6。doi: 10.1002/ajmg.a。 20444. PubMed 上的引文（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608648）• Horn D、Chyrek M、Kleier S、Luttgen S、Bolz H、Hinkel GK、Korenke GC、Riess A、Schell-Apacik C、Tinschert S、Wieczorek D、Gillessen-Kaesbach G、Kutsche K。眼-面-心-牙综合征患者中有 3 名 BCOR 出现新突变，但 Lenz 小眼综合征患者中无突变。Eur J Hum Genet。2005 年 5 月；13(5):563-9。doi:10.1038/sj.ejhg.5201391。 PubMed 上的引文 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.go v/15770227) • McGovern E、Al-Mudaffer M、McMahon C、Brosnahan D、Fleming P、Reardon W。母女中的眼面部心脏牙齿综合征。Int J OralMaxillofac Surg。2006 年 11 月；35(11):1060-2。doi: 10.1016/j.ijom.2006.05.001。Epub2006 年 7 月 10 日。PubMed 上的引文 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16829040)