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2023 年苯丙酮尿症基因治疗的最新进展
图 1 苯丙酮尿症 (PKU) 是由苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 基因的隐性遗传变异引起的（图 A）。苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 是一种同源四聚体，可催化苯丙氨酸 (Phe) 不可逆转化为酪氨酸 (Tyr)。该反应需要还原四氢生物蝶呤 (BH 4 )、铁和分子氧作为辅因子（未显示）。在没有 PAH 活性的情况下，苯丙氨酸会在组织中积聚，并以非酶促方式脱氨基为苯丙酮酸，并进一步氧化为其他苯酮，从而得名苯丙酮尿症 (PKU)。双等位基因 PAH 变体编码变体 PAH 信使 RNA (mRNA)，然后导致不稳定、活性较差或无活性的 PAH 蛋白，以及肝脏中将 Phe 羟基化为 Tyr 的能力受损。基因疗法 (图 B) 旨在通过基因添加或基于 CRISPR/Cas 的基因或碱基编辑来恢复肝脏 PAH 表达；即，几种实现此目标的不同治疗方法正在小鼠身上进行临床前研究，包括 (1) 基因添加、(2) 通过脂质纳米颗粒 (LNP) 递送治疗性 mRNA、(3) 基因编辑/校正或 (4) 基因插入。目前，基因添加最常见的尝试是通过使用重组腺相关病毒 (rAAV) 载体或非病毒 (微环) 载体将 PAH 表达盒递送到肝细胞。 rAAV 基因组渗透到肝细胞核中，主要保持游离状态，不与宿主基因组相互作用，但表达治疗性转基因。在基因校正中，有几种不同的基因或碱基编辑技术可用于将病理变异位点校正回野生型序列。其中一些编辑方法存在校正频率低的问题；所有方法都必须针对每种特定的病理变异重新设计。基因插入通过将整个 PAH 表达盒永久插入肝细胞基因组中的某个位置，产生基因添加和基因校正的组合（有关更多详细信息，请参阅文本）。
Mocos 基因缺失导致小鼠发生黄嘌呤尿症、阻塞性肾病和主要代谢紊乱
摘要：背景：II 型黄嘌呤尿症是一种罕见的常染色体嘌呤疾病。这种隐性嘌呤代谢缺陷仍是一种未被充分认识的疾病。方法：我们培育出钼辅因子硫化酶 (Mocos) 基因被靶向破坏的小鼠，以便全面了解嘌呤疾病，并评估这种基因的病理生理功能，该基因存在于大量通路中，并且已知与自闭症有关。结果：缺乏 Mocos 的小鼠在 4 周龄内死于明显的阻塞性肾病肾衰竭，表现为黄嘌呤尿、黄嘌呤沉积、囊性小管扩张、Tamm Horsfall（尿调节蛋白）沉积、中性粒细胞坏死和偶尔出现的肾积水和尿石症。阻塞性肾病与中度间质炎症和纤维化反应、贫血、解毒系统减弱以及嘌呤、氨基酸和磷脂代谢的重大改变有关。相反，表达减少的 MOCOS 蛋白的杂合小鼠是健康的，没有明显的病理。结论：缺乏 Mocos 的小鼠会患上致命的阻塞性肾病，并伴有深刻的代谢变化。研究 MOCOS 功能可能为黄嘌呤尿症和其他需要早期诊断的疾病的潜在发病机制提供重要线索
o r i g i g i n a l r e s a r c h首先报道了由fmo3基因中的过早终止密码子突变引起的三甲基氨基尿症
背景：三甲基尿症（TMAU）是一种罕见的隐性遗传疾病，全球患病率有限。迄今为止，还没有关于沙特阿拉伯记录的TMAU案件的正式报道。目的：在这项研究中，我们开发了一种液相色谱 - 质谱法（LC-MS）方法，用于分析三甲基矿山（TMA）和三甲胺N-氧化胺（TMAO）的尿液和血浆样品中的第一个报道的TMAU阿拉伯TMAU病例。患者和方法：一名41岁的沙特男子在国民警卫队医院被诊断出患有TMAU。血液和尿液样品，以确认TMAU的诊断。在这项研究中，我们研究了LC-MS，细胞培养，流式细胞仪，粘附测定和Sanger测序分析。此外，在这项研究中，我们选择了5个健康对照。结果：结果表明，在尿液和血浆样品中均存在TMA水平升高，而与对照组相比，TMAO水平显着降低。此外，我们利用TMAU患者的血浆样品作为新型模型，研究低TMAO对单核细胞和内皮细胞功能的潜在影响。DNA测序分析确定了C.622G> t（P.Glu208*），该分析在FMO3基因中创建了过早的停止密码子。结论：与非TMAU患者的血浆相比，我们的发现显示了TMAU患者血浆刺激的单核细胞和内皮细胞的差异反应。这些不同的反应可能是内皮功能的关键调节剂，并导致血管损伤。关键字：三甲基尿症，TMAU，LC-MS，细胞培养，流式细胞仪，粘附测定和Sanger测序分析
系统发育放置，整个基因组组装和全基因组的结合研究：一种新型的人类感染物种，引起了毛尿症，对阿苯达唑 - 膜片蛋白
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经Peer Review的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2024年9月28日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2024.06.11.598441 doi：biorxiv Preprint
指导咨询草案 - 与Ravulizumab或Eculizumab一起治疗阵发性夜间血红蛋白尿症的丹尼科邦
该文件已准备好与利益相关者进行咨询。它总结了已考虑的证据和观点，并规定了委员会提出的建议。尼斯邀请利益相关者的评论对此评估和公众。应阅读本文件与证据一起阅读（请参阅委员会论文）。
色氨酸代谢沿着微生物群轴轴的可能作用在苯酮尿症中认知和行为方面的作用
一种UOSD代谢疾病，aorn santobono-pausilipon，那不勒斯，意大利b小儿科系，维托尔·巴兹（Vittore Buzzi）儿童医院，米兰米兰大学，意大利米兰大学生物医学和临床科学系，米兰米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰，米兰。意大利帕多亚大学医院诊断服务诊断服务临床系，圣保罗医院，助理桑蒂·保罗·卡洛（ASST Santi Paolo e Carlo），意大利米兰，米兰G儿童神经精神病学部门，临床和实验医学系，AOU POLICLINICO，AOU POLICLINICO，“ G.rodolico odolicoo”意大利Piacenza的DA Saliceto医院，我罕见的代谢疾病部门，儿科部，圣格拉多医院，Monza，Monza，意大利J代谢部，BambinoGesù儿童医院，罗马，意大利
Shinkafi等人糖尿病患者的微珠尿症患病率...
微量白蛋白尿是在30至300 mg/天之间持续的白蛋白排泄。在糖尿病患者中，通常表明糖尿病性肾病，这是终末期肾脏疾病的最常见原因。它也与心血管疾病有关。主要目的是确定微量白蛋白尿症的患病率及其与尼日利亚联邦医学中心的1型和2型糖尿病患者中糖尿病的血糖控制，血压和持续时间的关联。这项研究评估了150名糖尿病患者和50名对照组的微量白蛋白尿水平。通过免疫甲图仪测定法测量尿白蛋白浓度。从对照组和糖尿病患者中，估计空腹血糖，并用自动压力计测量血压。根据人口统计学的微量白蛋白尿（MAL）的患病率，在12名男性中检测到变量的发生率，<40岁，10岁和> 40岁的年龄<40岁31岁。与IDDM患者相比，非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患者的禁食血糖（FBG）平均值略高。在年龄，血压和血糖状况方面，男性和女性之间没有显着（p> 0.05）。但是，患者和对照组之间的FBG和MAL在统计学上存在显着差异（p> 0.05）。结果表明，参加联邦医疗中心Gusau的患者的微量白蛋白尿症患病率很高，这是肾脏和心血管疾病的独立危险因素。
拉脱维亚的1型糖尿病和苯酮尿症患者的口腔微生物组特征
1分子遗传学科学实验室，拉脱维亚的LV-1007 Riga，RéJaStradin，Š大学； linda.gailite@rsu.lv（l.g。）; madara.auzenbaha@rsu.lv（M.A。）2保守牙科和口腔健康部，拉特维亚LV-1007 Riga，拉维亚3号拉脱维亚生物医学研究与研究中心，拉维亚LV-1067 Riga，拉脱维亚； dita.gudra@biomed.lu.lv（d.g.）4生物学和微生物学系，RéjaStradin，Š大学，LV-1007 Riga，拉脱维亚5号LATCINOGION，LAV-1004 LATVIA RIGA的儿童临床大学医院内分泌学系； una.lauga.tunina@rsu.lv 6医学遗传学和产前诊断诊所，LATVIA LV-1004儿童临床大学医院，拉脱维亚7欧洲原始代谢疾病参考网络，儿童临床大学医院，LV-1004 RIGA，LATVIA，LATVIA，LATVIA *通讯：ABOLA.IVETA.IVETA.IVETA@abola.iveta equarty.com†这些工作。4生物学和微生物学系，RéjaStradin，Š大学，LV-1007 Riga，拉脱维亚5号LATCINOGION，LAV-1004 LATVIA RIGA的儿童临床大学医院内分泌学系； una.lauga.tunina@rsu.lv 6医学遗传学和产前诊断诊所，LATVIA LV-1004儿童临床大学医院，拉脱维亚7欧洲原始代谢疾病参考网络，儿童临床大学医院，LV-1004 RIGA，LATVIA，LATVIA，LATVIA *通讯：ABOLA.IVETA.IVETA.IVETA@abola.iveta equarty.com†这些工作。
针对ARCUS核酸酶的羟基氧化酶1（HAO1）的优化用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）
PH1 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，每百万人中估计有 1 至 4 人患有此病，大多数患者在确诊时为儿童或年轻人。PH1 是由丙氨酸乙醛酸转氨酶 (AGXT) 基因突变引起的，该基因编码一种关键代谢酶，负责在肝脏中将乙醛酸转化为甘氨酸。无法将乙醛酸代谢为甘氨酸会导致全身性草酸过量产生，从而导致肾脏中形成不溶性草酸钙晶体。这些草酸钙晶体会导致肾结石形成、肾衰竭，并进一步影响肝脏、心脏和其他器官。ARCUS 核酸酶具有多种有利于治疗应用的特性，包括一种单组分蛋白质，既包含位点特异性 DNA 识别界面，又包含核酸内切酶活性。将底物识别和催化基序组合成单一蛋白质，既可用于病毒传递方式，也可用于非病毒传递方式，并通过蛋白质工程不断提高活性和特异性。为了确定 ARCUS 基因编辑是否可用于降低 PH1 患者的全身草酸水平，ARCUS 核酸酶被设计用于靶向和破坏编码羟基酸氧化酶 1 (HAO1) 的 HAO1 基因，HAO1 也称为乙醇酸氧化酶 (GO)，是代谢途径中负责将乙醇酸转化为乙醛酸的上游酶。通过抑制乙醛酸的形成，草酸的产生应被最小化。
戊二酸尿症 1 型 - 情况说明书
除了调整饮食，GA-1 患者还可以服用左旋肉碱。这种药物可以帮助减少血液中的戊二酸含量。 患病期间 患病期间或受伤后，身体会增加蛋白质储存的分解。这会提高血液中的戊二酸水平并导致严重的医疗问题。发烧的疾病尤其有害。需要立即就医的早期症状包括呕吐、过度嗜睡、协调问题和/或精神状态变化。 在任何疾病期间，立即通知您的代谢诊所非常重要。通常，饮食会调整为去除或减少蛋白质并增加卡路里。这有助于减缓蛋白质储存的分解。 患病期间也可能调整药物。您的诊所会给您一封紧急信函 - 如果您注意到高戊二酸水平的症状，请将此信函带到急诊室。生病期间，可能需要住院。 资源 • 筛查技术和遗传学研究 (STAR-G)：http://www.newbornscreening.info/