原始人类认为疾病是“来访”,是受到冒犯的神灵或精灵的古怪行为。因此,医疗实践是巫医和男女巫医的领域。然而,即使魔法成为治疗过程不可或缺的一部分,这些早期从业者的崇拜和艺术也从未完全局限于超自然现象。这些人利用他们的自然本能并从经验中学习,发展了一门基于经验法则的原始科学。例如,通过获得和编码某些可靠的实践,草药治疗、接骨、外科手术和助产术得到了发展。正如原始人类通过观察了解到某些植物和谷物可以食用并且可以种植一样,治疗师和巫师观察某些疾病的性质,然后将他们的经验传授给后代。有证据表明,原始治疗师对治疗艺术的兴趣是积极的,而不仅仅是直觉的,他们充当外科医生和工具的使用者。例如,欧洲、亚洲和南美洲各地都收集到了被钻孔者凿孔的头骨。这些孔是用燧石工具从骨头上凿出的,以便进入大脑。虽然人们只能推测这些早期外科手术的目的,但魔法和宗教信仰似乎是最有可能的原因。也许这个手术把邪恶的恶魔从头骨中释放出来,这些恶魔被认为是极度疼痛(如偏头痛)或摔倒在地(如癫痫)的原因。从孔周围骨头的圆边可以看出,这种手术是在活着的病人身上进行的,其中一些病人实际上还活着,这表明骨头在手术后又长出来了。这些幸存者还获得了特殊的神圣地位,因此,在他们死后,他们的头骨碎片被用作护身符来抵御抽搐。从这些开始,医学实践已成为所有人类社会和文化不可或缺的一部分。一些最成功的早期从业者的命运值得关注。
药物研发是发现新候选药物的过程,最初是从植物、动物和天然矿物中随机寻找治疗剂。为此,他们依赖当时的巫医和牧师建立的药物学。随后,经典药理学诞生,在完整细胞或整个生物体上测试小分子的治疗效果。后来,人类基因组测序的出现彻底改变了药物研发过程,发展成为基于靶标的药物研发,也称为逆向药理学[1]。这依赖于这样一种假设,即调节特定蛋白质的活性将产生治疗效果。药物结合或相互作用的蛋白质也称为“靶标”。在这种还原论方法中,从化学库中筛选小分子,以确定它们对靶标的已知或预测功能的影响。一旦为特定靶标选择了小分子,就会在原子水平上进行进一步的修改,以改善锁与钥匙的相互作用。在过去的几十年里,这种单一药物/单一靶点/单一治疗方法一直沿用至今。20 世纪末的信息技术革命也改变了药物发现过程。在此期间,组学技术的进步被用于制定药物研究不同阶段的策略。在发现过程中,计算能力被用于预测新设计或发现的化合物的药物相似性,配体蛋白对接则用于预测小分子与蛋白质三维结构的结合亲和力。开发了计算机工具来预测药物分子的其他药理特性,如吸收、分布、代谢、排泄和毒性——统称为 ADMET。技术进步引发了发现努力,以发现更具体的灵丹妙药,这些灵丹妙药完全违背了传统医学的整体方法。这种灵丹妙药方法目前正处于衰落阶段。这种药物发现方法的主要局限性是副作用和无法治疗多因素疾病。这主要是由于这种方法的线性。在药物发现和开发的历史高峰时期,天然产物药物发挥了重要作用,因为它们比合成化合物库具有更好的化学多样性和安全性。目前,估计有一百多种新的天然产物先导药物正在临床开发中。许多来自传统药物来源的活性化合物(生物活性物质)可以作为合理药物设计的良好起始化合物和支架。天然产物通常通过调节多个靶点而不是单个高度特异性的靶点来发挥作用。但在药物研发中,技术被用于合成高度特异性的单靶分子,以模仿天然药物中的生物活性物质