子宫内膜接受受损是子宫内膜异位症患者(EM)患者不育症的主要因素,但潜在机制尚不清楚。我们的研究旨在研究Kruppel样因子15(KLF15)在子宫内膜接受能力中的作用及其在EM中的调节。与没有EM的正常女性相比,我们观察到EM患者的中分泌上皮子宫内膜细胞的KLF15表达显着降低。确认KLF15在子宫内膜接受性中的作用,我们发现通过用子宫角通过子宫角感染siRNA,在大鼠模型中胚胎植入数量显着降低,胚胎植入数量显着降低。这突出了KLF15作为调节剂接受能力的重要性。此外,通过CHIP-QPCR,我们发现孕酮受体(PR)直接与KLF15启动子区域结合,表明孕酮耐药性可能介导EM患者KLF15表达的降低。此外,我们发现EM患者的中期子宫内膜表现出受损的上皮 - 间质转变(EMT)。敲低KLF15上调的E-钙粘蛋白并下调波形蛋白表达,从而抑制了Ishikawa细胞的侵入性和迁移。 过表达KLF15促进EMT,侵入性和迁移能力,并增加罐子细胞的附着速率。 通过RNA-Seq分析,我们将Twist2确定为KLF15的下游基因。 我们证实,KLF15通过CHIP-QPCR直接与Twist2的启动子区域结合,在建立子宫内膜接受期间促进上皮细胞EMT。敲低KLF15上调的E-钙粘蛋白并下调波形蛋白表达,从而抑制了Ishikawa细胞的侵入性和迁移。过表达KLF15促进EMT,侵入性和迁移能力,并增加罐子细胞的附着速率。通过RNA-Seq分析,我们将Twist2确定为KLF15的下游基因。 我们证实,KLF15通过CHIP-QPCR直接与Twist2的启动子区域结合,在建立子宫内膜接受期间促进上皮细胞EMT。通过RNA-Seq分析,我们将Twist2确定为KLF15的下游基因。我们证实,KLF15通过CHIP-QPCR直接与Twist2的启动子区域结合,在建立子宫内膜接受期间促进上皮细胞EMT。我们的研究揭示了KLF15参与子宫内膜接受能力及其对EMT的下游影响。这些发现提供了对EM患者治疗非受毒性子宫内膜的潜在治疗方法的宝贵见解。
虽然子宫内膜异位症研究受到慢性资金不足的困扰,但这是进步的唯一限制吗?鉴于我们当前的知识,我们是否应该完全重新考虑研究方向?在这场辩论中,一些世界领先的研究人员将领导讨论这些问题。我们是否继续建立在子宫内膜异位研究的关键领域已经取得的进步,还是放弃这些途径并尝试一种全新的新方法。谁会随着子宫内膜异位症世界的这些巨人的胜利解决这个基本问题。
摘要:子宫内膜异位症是一种依赖雌激素的妇科疾病,具有相关的慢性炎症成分,其特征在于子宫腔外的子宫内膜组织。其主要症状是疼痛,这种情况显然改变了疾病女性的生活质量。本综述旨在详尽地收集有关子宫内膜异位症相关疼痛中嘌呤能信号传导的当前知识。因核苷酸酶活性的变化而改变的细胞外ATP水解已在子宫内膜异位症中报道。 ATP在子宫内膜微环境中产生的积累表明核苷酸受体(P2受体)的持续激活能够产生持续的疼痛信息。P2X3受体,在感觉神经元中表达,介导伤害性,神经性疼痛和炎症性疼痛,并参与与子宫内膜异位相关的疼痛。对P2X3受体的药理抑制作用正在评估是子宫内膜异位症女性的疼痛治疗。此处还讨论了其他ATP受体的作用,例如P2X4和P2X7受体,这些受体参与了炎症细胞 - 粘膜和小胶质细胞 - 脑串扰,因此在炎性弹药和神经性疼痛中。腺苷受体(P1受体)主要扮演抗伤害感受和抗渗透性角色。尖锐的靶向药物,包括核苷酸受体和代谢酶,是用于子宫内膜异位相关疼痛的药理学管理的潜在非激素治疗工具。
子宫内膜异位症是子宫内膜型粘膜在子宫腔外的常见原因,如疼痛时期,慢性骨盆疼痛,性交和不育的疼痛等症状。但是,还限制了子宫内膜异位症的早期诊断。本研究的目的是识别和验证子宫内膜异位症的关键生物标志物。下一代测序(NGS)数据集GSE243039是从基因表达综合(GEO)数据库中获得的,并确定了子宫内膜异位症和正常对照样品之间差异表达的基因(DEGS)。进行了DEG,基因本体(GO)和Reactome途径富集分析后。此外,构建了蛋白质蛋白质相互作用(PPI)网络,并使用人类积分蛋白质蛋白相互作用参考(HIPIE)数据库和Cytoscape软件分析模块,并鉴定出集线器基因。随后,使用miRNET和网络分析员工具构建了miRNA和集线器基因之间的网络,并预测了可能的关键miRNA和TFS。最后,使用接收器工作特性曲线(ROC)分析来验证集线器基因。在子宫内膜异位和正常对照样品之间筛选了总共958摄氏度,其中包括479个高度调节的基因和479个下调的基因。go and reactome途径富集分析的958摄氏度表明它们主要参与多细胞生物过程,发育过程,GPCR和肌肉收缩的信号传导。这项研究使用了生物信息学技术来探索潜在和新颖的生物标志物。对PPI网络和模块的进一步分析确定了10个中心基因,包括VCAM1,SNCA,PRKCB,ADRB2,FOXQ1,MDFI,ACTBL2,PRKD1,DAPK1和ACTC1。可能的目标miRNA,包括HSA-MIR-3143和HSA-MIR-2110以及包括TCF3和时钟在内的目标TFS。这些生物标志物可能会为子宫内膜异位症的早期诊断,治疗和监测提供新的想法和方法。
摘要:宿主免疫系统的稳态受到白细胞的调节,具有各种细胞表面受体用于细胞因子。趋化性细胞因子(趋化因子)激活其受体,以唤起稳态迁移或朝向炎症组织或病原体的炎症条件下免疫细胞的趋化性。免疫系统的失调导致疾病,例如过敏,自身免疫性疾病或癌症,需要有效,快速作用的药物,以最大程度地减少慢性炎症的长期影响。 在这里,我们进行了基于结构的虚拟筛选(SBV),并由Keras/Tensorflow神经网络(NN)辅助使用,以发现作用于三种趋化因子受体的新型化合物支架:CCR2,CCR3和一个CXC受体CXCR3。 keras/tensorflow nn在此使用不作为典型使用的二进制分类器,而是作为有效的多级分类器,不仅可以丢弃非活性化合物,还可以丢弃低或中等活性化合物。 在100 ns全原子分子动力学中测试了SBV和NN提出的几种化合物,以确认其结合效率。 为了改善化合物的基本结合功能,提出了新的化学修饰。 将修饰的化合物与这三种趋化因子受体的已知拮抗剂进行了比较。 已知的CXCR3化合物是最受预测的化合物之一。因此,除了基于结构的方法外,还显示了在药物发现中使用KERAS/Tensorflow的好处。 此外,我们表明KERAS/Tensorflow NN可以准确预测化合物的受体亚型选择性,SBV通常会失败。导致疾病,例如过敏,自身免疫性疾病或癌症,需要有效,快速作用的药物,以最大程度地减少慢性炎症的长期影响。在这里,我们进行了基于结构的虚拟筛选(SBV),并由Keras/Tensorflow神经网络(NN)辅助使用,以发现作用于三种趋化因子受体的新型化合物支架:CCR2,CCR3和一个CXC受体CXCR3。keras/tensorflow nn在此使用不作为典型使用的二进制分类器,而是作为有效的多级分类器,不仅可以丢弃非活性化合物,还可以丢弃低或中等活性化合物。在100 ns全原子分子动力学中测试了SBV和NN提出的几种化合物,以确认其结合效率。为了改善化合物的基本结合功能,提出了新的化学修饰。将修饰的化合物与这三种趋化因子受体的已知拮抗剂进行了比较。已知的CXCR3化合物是最受预测的化合物之一。因此,除了基于结构的方法外,还显示了在药物发现中使用KERAS/Tensorflow的好处。此外,我们表明KERAS/Tensorflow NN可以准确预测化合物的受体亚型选择性,SBV通常会失败。我们从Chembl和策划数据集检索到大麻素受体的跨测试趋化因子受体数据集。在从Chembl检索的大麻素受体数据集上训练的NN模型是受体亚型选择性预测中最准确的。在趋化因子受体数据集训练的NN模型中,CXCR3模型在区分给定化合物数据集的受体亚型方面表现出最高的精度。
雌激素的局部形成和作用在激素依赖性癌症和子宫内膜异位症等良性疾病中起着至关重要的作用。目前用于治疗这些疾病的药物作用于受体和前受体水平,靶向雌激素的局部形成。自 1980 年代以来,芳香化酶抑制剂一直靶向雌激素的局部形成,该抑制剂催化雄激素形成雌激素。类固醇和非类固醇抑制剂已成功用于治疗绝经后乳腺癌,并在子宫内膜癌、卵巢癌和子宫内膜异位症患者的临床研究中进行了评估。在过去十年中,催化无活性雌激素硫酸盐水解的硫酸酯酶抑制剂也进入了治疗乳腺癌、子宫内膜癌和子宫内膜异位症的临床试验,临床效果主要在乳腺癌中观察到。最近,17β-羟基类固醇脱氢酶 1 抑制剂(一种负责形成最强效雌激素雌二醇的酶)在临床前研究中显示出良好的效果,并已进入子宫内膜异位症的临床评估。本综述旨在概述激素药物在治疗主要激素依赖性疾病方面的现状。此外,它还旨在解释这些药物有时观察到的微弱作用和低治疗效果背后的机制,以及针对局部雌激素形成中的几种酶或具有不同治疗机制的药物进行联合治疗的可能性和优势。
摘要:与子宫内膜异位有关的疼痛可能与抑郁症状有关。尽管越来越多的证据支持了这种关联,但基本的基本机制仍然很清楚。对身体外部和内部刺激的看法受损可能涉及此过程。这项研究旨在评估2个间断方面的两个方面的中介作用 - 对身体信号的意识和感知性自我调节 - 子宫内膜异位症女性的疼痛严重程度与抑郁症状之间的关联。从子宫内膜异位症和慢性骨盆疼痛门诊门诊以及通过患者关联并完成自我报告的仪器中,总共有301名报告了子宫内膜异位症诊断的患者。进行了平行的介质裂解。几乎一半的女性(48.2%)报告了自我评级量表截止值的抑郁症状。疼痛严重程度显着预测抑郁症状(β= .39,95%的自举置信区间[CI] [.719,1.333])。负体意识(β= .121,95%Bootstrap CI [.174,.468])和感受性自我调节(β= .05,95%Bootstrap CI [.035,.252])部分地介导了这种关系。我们的发现表明,疼痛可能会干扰身体作为平静和安全的源泉的感知,从而限制了个人有效调节情绪的能力。未来的研究应进一步探索这些机制,并评估着专注于互感的干预措施的功效,以增强子宫内膜异位症患者的心理健康。透视图:本文首次研究了子宫内膜异位症女性疼痛严重程度与抑郁症状之间的关系中2个方面的潜在作用。这些发现可能有助于促进有关复杂抑郁周期中涉及的机制的知识。
摘要:背景:腹腔镜程序期间激光使用的验证,尤其是1980年代后期的坎德·尼扎特(Camran Nezhat)的验证。激光器在没有出血的情况下提供组织蒸发的精度和深度控制。手术干预仍然是控制子宫内膜异位症与不育的核心,尤其是对于对激素治疗无反应的患者。方法:这项回顾性队列研究包括200例接受腹腔镜激光蒸发的肤浅子宫内膜异位症(SPE)。手术,并在所有情况下都获得了子宫内膜异位症的组织证实。疼痛评分和SF-36问卷结构域。生育能力。结果:术后观察到疼痛评分和SF -36问卷结构域的显着改善(P值<0.01),表明生活质量的增强。在有积极怀孕的不育患者中,手术治疗显示手术后的总体妊娠率为93.7%(P值<0.01),包括75.7%的天然妊娠和24.3%IVF。激光蒸发实现了精确的病变去除,其组织损伤最小,手术时间短,失血最小。结论:腹腔镜激光汽化是对SPE的有效治疗方法,可缓解疼痛,改善生活质量和有利的生育能力。需要进一步的研究以在控制疼痛和生育方面验证这些结果。
1 Department of Obstetrics and Gynecology, Semmelweis University, Budapest, Hungary, 2 Department of Gynecology, Center for Endometriosis, Hospital St. John of God, Vienna, Austria, 3 Rudolfinerhaus Private Clinic and Campus, Vienna, Austria, 4 Department of Computer Control and Computer Networks, Riga Technical University, Riga, Latvia, 5 Department of Biomedical Engineering and Health Systems, KTH皇家技术研究院,斯德哥尔摩,瑞典,牛津6号子宫内膜异位症护理中心,纳菲尔德妇女和生殖健康部,约翰·拉德克利夫医院,牛津大学,牛津大学,英国牛津大学7 franco-欧洲多学科的多学科子多学科子宫内膜异位症研究所(Ifemendo)妇科肿瘤学和参议员,贝塞斯达医院杜伊斯堡,德国杜伊斯堡,德国杜伊斯堡,9个生殖健康中心,爱丁堡大学,爱丁堡大学炎症研究所,英国爱丁堡炎症研究所,英国10号,外加妇科学院,克莱尔蒙特·奥维尔·奥弗·奥弗斯特,弗朗西斯·弗朗西斯特,弗朗西斯·弗朗西斯·弗朗西斯·弗朗西斯·弗朗西斯特·弗兰德·弗兰德·弗兰德·弗兰德·弗兰德·弗兰德,子宫内膜异位症专业知识中心,鲁汶大学生育中心,妇产科,UZ Gasthuisberg,鲁南,比利时,比利时,13,公共卫生系,Aarhus大学,AARHUS,AARHUS,AARHUS,AARHUS,DENMARK,丹麦14号研究部门,14研究部门,14个研究部门
我失去了进一步的职业机会,但我仍然在无法在自己的工作中表现出色而挣扎。我发现的是,腺肌病和子宫内膜异位症并没有真正谈论或被认为是影响身体的疾病。工作场所和医疗保健专业人员缺乏支持。