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印度人类遗传学学会第48届年度会议和国际会议2024：促进稀有疾病研究社区中的合作印度人类遗传学学会第48届年度会议和国际会议2024：促进稀有疾病研究社区中的合作
由Frige的人类遗传学和古吉拉特邦生物技术研究中心共同组织的印度人类遗传学学会第48届年会和国际会议于2024年1月21日至24日在印度艾哈迈达巴德举行。今年的会议很特别，因为它拟人化了人类遗传学的核心宗旨：萨尔瓦·曼加拉姆·巴瓦图（Sarva Mangalam Bhavatu），这意味着所有人的和平，健康与繁荣。会议有700多名代表参加了会议，其中包括来自13个国家的130家学院和36个生物技术公司，他们讨论和审议了基本遗传学的进展以及转化性的培训，包括筛查，诊断，预防和新颖的治疗方法。有7000多种此类疾病，据估计，印度可能患有约7,000万病例，其中大多数情况仍未诊断，并且在其中约95％的情况下，没有批准的治疗方法。这些令人震惊的统计数据反映了受到罕见遗传疾病深深影响的患者，家庭和医疗保健兄弟会的繁重生活。涵盖了诸如光学基因组映射，端粒到telomere参考基因组的发展和泛基因组分析等新兴遗传技术的演示文稿，这些分析有助于人类基因组和疾病疾病的未产生隐藏复杂性。1埃文·艾希勒（Evan Eichler）通过使用基于牛津纳米孔的甲基化肛门来分享非分离事件背后的最新理解；约翰·伯恩（John Burn）对CAPP2试验的令人兴奋的结果，该试验证明了阿司匹林和抗性淀粉为林奇综合征2、3中的癌症化学预防剂； Stylianos Antonarkis讨论了致病变体的表型结构，与FoxI3相关的颅面微粒体的渗透性以及三体三体分析的杂质结构；乔里斯·韦尔特曼（Joris Veltman）阐述了关于从头变体在神经系统疾病和男性不育症4中的作用的二十年数据；以及有关全球出生缺陷负担的令人震惊的数据
新的苯咪唑合成阿片类药物的代谢表征-Nitazenes
最近的重新出现和日益增长的Nitazenes是一群属于Benzimidazole Chemical Class的新合成阿片类药物（NSO），引起了公共卫生的关注。作为一类潜在的阿片类镇痛药，由于其高潜力的滥用潜力，其代谢和生理性格知之甚少。在当前的研究中，在人肝微粒体（HLM），人类S9（HS9）级分和重组细胞色素P450酶中孵育三个硝酸盐 - 丁硝济，异托硝和蛋白酶。所有三种硝酸盐在HLM和HS9中均快速代谢，在60分钟内耗竭超过95％。在HLM中，丁硝济，异托硝齐和protoniTazene具有309、221和216的体外固有清除率（Clint）（µL/min/min/mg蛋白）值，而Verapamil的150个阳性对照（正面对照）。在HS9中，丁二硝，异托嗪和质子硝济的Clint值分别为217、139和150，而对照探针底物的睾丸激素仅为35。从这项研究中鉴定出的推定代谢物包括羟基化产物，脱乙基化，脱甲基化，脱乙基化，然后进行脱甲基化和脱乙基化，然后进行羟基化。代谢表型显示CYP2D6，CYP2B6和CYP2C8以及负责硝酸代谢的主要肝酶。在孵育的30分钟内，CYP2D6耗尽了丁硝化（99％），同烷硝基奈（72％）和丁硝化（100％）显着。硝酸盐的快速代谢可能是对中毒或法医分析中人类基质中未改变药物进行准确，及时检测和定量的重要因素。根据代谢物的活性，多种多态性CYP参与其代谢可能在易感性和/或成瘾的易感性中起重要作用。
药物名称：Filgrastim
特殊的预防措施：禁忌症：•对大肠杆菌衍生产物，菲尔格斯蒂姆或pegfilgrastim的高敏反应史。8谨慎：•尚未确定与细胞毒性化学疗法同时给出的Filgrastim的安全性和功效。由于将髓样细胞迅速划分为细胞毒性化疗的潜在敏感性，因此在进行细胞毒性化学疗法后24小时之前的24小时之前，请勿使用Filgrastim。8•尚未评估Filgrastim的安全性和功效，同时尚未评估放射治疗；避免并发治疗。8•Filgrastim是主要刺激中性粒细胞产生的生长因子。但是，Filgrastim可以作为某些肿瘤类型（尤其是髓样恶性肿瘤）的生长因子的可能性。因此，由于肿瘤生长的可能性，请谨慎使用骨髓增生的患者或任何具有髓样特征的恶性肿瘤。3,9•由于Filgrastim可能会引起尿酸水平升高，因此应定期监测痛风或已知与尿酸水平升高有关的患者。3,9•有时导致死亡的镰状细胞危机与镰状细胞性状或镰状细胞病的患者的Filgrastim使用有关。8致癌性：未发现诱变性：Filgrastim在细菌基因微粒体检测中不是诱变。8生育能力：在动物研究中，Filgrastim对男性或女性测试受试者的生育能力没有观察到的影响。2怀孕：动物数据似乎是依赖物种的。在治疗的兔子中观察到堕胎和胚胎性的增加。在器官发生期间给药时，Filgrastim与胎儿吸收，泌尿生殖器的出血，发育异常以及体重，活产和食物消耗的减少有关。在经过治疗的大坝出生的胎儿中未观察到外部异常。相比之下，大鼠的生殖研究表明，在器官发生过程中给予胎儿对胎儿的致命，致死性或行为影响没有关联。后代的后代表现出外部分化的延迟（例如，耳廓脱离和睾丸的下降），略微降低生长迟钝，生存率略有降低，出生时体重降低。2不建议母乳喂养，因为母乳的潜在分泌。
引用Kong Z，Chen X，Gong L，Wang L，Zhang Y，Guan K，Yao W，Kang Y，Lu X，Zhang Y，Du Y，Sun A，Sun A，Zhuang G，Zhao J，Wan B和Zhang G（2024）
先天免疫是宿主对病原体入侵的第一条防御线。病毒感染后，宿主细胞识别与结构一致的病原体相关的分子模式，这促使他们迅速启动一系列信号传导过程，从而导致I型Interferon（IFN）（IFN）和其他抗病毒物质产生（1）。在细胞质中传感病毒DNA后，CGA催化了ATP和GTP的环状GMP-AMP（CGAMP）的形成（2）。cgamp进一步激活刺痛，这是内质网上关键的淋巴结蛋白（3）。在微粒体中，激活的刺激性易位从内质网易位，募集伴侣分子TBK1，磷酸化的TBK1招募IRF3（4）。激活的IRF3从细胞质转移到细胞核，以启动I型IFN的产生并诱导抗病毒免疫反应（5，6）。伪造病毒（PRV）引起的人畜共患病伪造是危害猪养殖进一步生长的最危险的爆发之一（7）。伪标记病毒也被称为猪疱疹病毒，猪是PRV的天然容器（8）。PRV可以感染不同年龄的猪群，导致生殖疾病，流产，母猪的堕胎，猪的神经系统疾病和死亡，繁殖公猪的无菌性以及免疫促进性和免疫症状和生长迟缓（9）。PRV会感染许多哺乳动物，从而导致人类，家畜，狗和小鼠的发病率或急性死亡（10-12）。PRV是A HERPESVIRUS家族的成员，已经发展了与宿主免疫反应对抗的策略（15）。对PRV致病机制的研究对于预防和管理动物疾病以及由于PRV可能感染及其高致病性而导致的人的健康和安全至关重要。疱疹病毒是编码病毒蛋白的一类免疫抑制病毒，可以通过不同的方式调节免疫反应并促进病毒免疫逃逸（13、14）。据报道，由PRV编码的各种Tegument蛋白可能调节由CGAS丁字裤信号通路介导的抗病毒先天免疫，从而促进病毒复制和潜在感染（16）。PRV Tegument蛋白UL21通过选择自噬途径结合CGA并诱导CGAS降解（17）。prv ul13靶向刺激和IRF3，并抑制DNA信号通路的激活（18，19）。蛋白酶体路线由于PRV US3而降低了BCLAF1，并且还可以防止ISGF3与ISRE结合的能力（20）。PRV UL42竞争性地将ISRE与ISGF3结合，并减少ISG的产生（21）。这些报告表明，PRV Tegument蛋白可以通过多种方式抑制宿主免疫反应。但是，PRV逃脱宿主先天免疫并调节I型IFN响应的更多机制尚不清楚。我们的研究表明，PRV Tegument蛋白US2是CGAS丁字途径的新调节剂，可防止IFN产生和抗病毒免疫，以响应PRV感染。虽然US2与STING相互作用并降低其稳定性，但US2缺乏率降低了由于PRV而降解的STING蛋白量。尤其是US2与E3泛素一起
表达VCAM1的T细胞和Regnase-1缺陷中的全身自身免疫性
摘要自身免疫性由于免疫耐受性和自动反应性免疫细胞的激活而发展。大多数常见的自身免疫性疾病是多基因1表明多种信号通路中的失调。相比之下，在单基因的免疫力（IEI）中，这也可能导致自身免疫性，该疾病是由单个遗传缺陷触发的。因此，在IEI中发现的致病突变允许追踪导致人类自身免疫性的分子机制，从特定基因功能的缺陷到患者的临床和免疫学表型。在这里，我们发现了一名IEI患者具有全身性自身免疫性，这是由基因ZC3H12A中的私有纯合蛋白截短突变引起的，导致Regnase-1的缺乏，Regnase-1（一种调节性RNase 2-5）。流式细胞仪，大量T细胞转录组分析和单细胞RNA测序表明表达VCAM-1和IFNγ基因的γδT细胞的扩展。我们表明，Regnase-1直接靶向VCAM1的3 rth和IFNG mRNA的编码序列。这些发现突出了人类中一种新的自身免疫机制，其中regnase-1缺乏会导致VCAM1 + IFNG + T细胞的扩展及其与整合素α4β1-表达B细胞的相互作用，这表明IFN响应基因和激活的上调上调，导致系统自身免疫性。此外，我们表明VCAM1+ T细胞存在于供体的器官中，并在全身性红斑狼疮的患者的血液中扩展，这是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是全身自身免疫性。他的父母和他的两个哥哥也很健康。1a和补充图新的单基因自身免疫性疾病患者P1诞生于第一个堂兄的亲密婚姻，患有未知原因的自身免疫性疾病。出生后不久，他出现了严重的水性腹泻，脾肿大，自身免疫性贫血和血小板减少症，所有这些都对皮质类固醇治疗有反应，后来对抗唑啉蛋白治疗反应了自身免疫性肝炎（图。1a）。他患有多种复发性呼吸道感染，最终导致支气管扩张（补充图1B），后来患有由水痘带状疱疹病毒（VZV）引起的脑膜炎。尝试了多次治疗试验，包括霉酚酸盐，利妥昔单抗，西洛氏菌和tocilizumab，但该患者对这些治疗造成了难治性，并最终产生了严重的骨髓纤维纤维化和输血依赖性。患者从HLA匹配的相关兄弟姐妹供体接受造血干细胞移植（HSCT）后（补充图1a），他完全植入了他的疾病临床表现。尽管如此，他还是出现了严重的皮肤移植与宿主疾病，并最终屈服于感染。在他的一生中，患者的血清IgG和IgM升高，但是IgA缺乏以及对蛋白质和多糖疫苗的反应降低（补充表1）。他有多种自身抗体，包括抗六抗细胞，抗肝kidney微粒体，抗平滑肌，抗双束DNA和抗核抗体（补充表1）。此外，我们发现患者的抗IFNα和抗IFNΩ自身抗体升高（图1C）。1b），可能影响了他的IFN介导的抗病毒药反应，解释了VZV脑膜炎和对呼吸道病毒感染的敏感性。血清细胞因子的分析显示，患者的IL-6升高，偶尔会升高IFNγ，而IL-10和TNFα与对照组没有显着差异（补充图外周血单核细胞（PBMC）的流式细胞术分析显示，患者中γδT细胞的扩大，占所有PBMC的21.4％，这些细胞中有96.9％是非Vδ2（图1C;补充表2）。，有54％表达CD8（补充图2a）。此外，患者P1（T细胞的68.3％）的常规CD8+ T细胞也增加了，这些细胞中的大多数具有CD27 – CD45RA+细胞毒性终止分化的效应子记忆（TEMRA）表型（65.3％的CD8+ T细胞;