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SP140抗性途径调节干扰素mRNA稳定性和抗病毒免疫
SP140抗拒途径调节干涉mRNA稳定性和抗病毒免疫力Kristen C. Witt 1,2，Adam Dziulko 3，Joohyun An 1,2 An 1,2，Ophelia Vosshall Lee 1,2，Grace Liu 1,2 Kotov 1,2 , Preethy Abraham 1,2 , Angus Y. Lee 5 , Harmandeep Dhaliwal 5 , Laurent Coscoy 1,2 , Britt Glaunsinger 2,6,7 , Edward B. Chuong 3 , Russell E. Vance 1,2,5,6 1 Division of Immunology and Molecular Medicine, University of California, Berkeley, CA, USA 2 Department of Molecular and Cell Biology, University of美国加利福尼亚州加利福尼亚州，加利福尼亚州，美国3分子，细胞和发育生物学和生物露台研究所，科罗拉多大学科罗拉多大学博尔德大学，美国科罗拉多州科罗拉多州科罗拉多大学，美国4个国家癌症研究所，美国医学博士弗雷德里克，美国马里兰州弗雷德里克，美国医学博士，美国5个癌症研究实验室5 ＆Microbial Biology，加利福尼亚大学，加利福尼亚州伯克利分校，美国摘要I型干扰素（IFN-IS）对于抗病毒免疫至关重要，但必须严格调节。保守的转录阻遏物SP140通过未知机制抑制干扰素β（IFNB1）表达。我们发现，SP140不抑制IFNB1转录，而是通过直接抑制先前未表征的调节剂的表达来对IFNB1 mRNA稳定性进行负调节，我们称之为抗性（通过稳定转录物的稳定，先前被称为Annexin-2受体的稳定剂的抑制剂）。sp140位于核体内，点状结构在沉默的DNA病毒基因表达中起着重要作用。抵抗通过抵消由RNA结合蛋白的Tristetraprolin（TTP）家族介导的IFNB1 mRNA不稳定的IFNB1 mRNA稳定性，而CCR4-not-not not not notylase络合物则介导。与该观察结果一致，我们发现SP140抑制了Gammaherpesvirus MHV68的复制。SP140的抗病毒活性与调节IFNB1的能力无关。我们的结果为SP140建立了双重抗病毒和干扰素调节功能，并确定SP140抗性途径是IFNB1 mRNA稳定性的新调节剂。引言I型干扰素（IFN-IS）是细胞因子，在抗病毒免疫，自身免疫性和癌症1-3中起着核心作用。IFN-IS包括IFNB1和许多IFNA和其他同工型，它们通过IFNα受体（IFNAR）发出信号，以诱导数百个反感染3,4的干扰素刺激基因（ISGS）。 详细列举了导致IFNB1诱导的途径5,6。 然而，尽管长期以来，IFNB1 mRNA在细胞7中迅速翻转，但对控制IFNB1 mRNA稳定性的途径知之甚少。 这是令人惊讶的，因为mRNA更新是许多其他细胞因子8,9的关键调节点。 此外，大量证据表明，IFN-I负调节的重要性，因为过度的IFN-I可以驱动自身免疫性10，并且对细菌感染的敏感性6。IFN-IS包括IFNB1和许多IFNA和其他同工型，它们通过IFNα受体（IFNAR）发出信号，以诱导数百个反感染3,4的干扰素刺激基因（ISGS）。详细列举了导致IFNB1诱导的途径5,6。然而，尽管长期以来，IFNB1 mRNA在细胞7中迅速翻转，但对控制IFNB1 mRNA稳定性的途径知之甚少。这是令人惊讶的，因为mRNA更新是许多其他细胞因子8,9的关键调节点。此外，大量证据表明，IFN-I负调节的重要性，因为过度的IFN-I可以驱动自身免疫性10，并且对细菌感染的敏感性6。
疫苗犹豫、接受和反对......
自 2020 年 1 月公布导致 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的基因序列以来，世界各地的科学家正在以前所未有的速度研制针对这种致命疾病的疫苗 (125)。与此同时，有谣言称此次大流行是为了推销疫苗而制造的骗局，这种谣言在社交媒体“信息疫情”中传播得比病毒本身还快 (57)。COVID-19 大流行提高了全球对理解影响公众接受有效、科学严谨和合乎道德的减少传播建议（包括未来对疫苗的接受度）的复杂政治、社会和行为因素的重要性。抗拒疫苗接种并不是什么新鲜事，自第一个天花疫苗接种计划以来，人们就一直对疫苗持怀疑态度 (87)。然而，在全球范围内，越来越多的父母选择推迟和/或拒绝为孩子接种部分或全部疫苗，导致社区对疫苗可预防疾病的保护能力下降 (72, 117)。疫苗犹豫，即由于对疫苗的担忧和怀疑而不愿接受推荐的疫苗接种 (81)，被世界卫生组织 (WHO) 列为 2019 年全球十大健康威胁之一 (145)。2015-2016 年，丹麦和爱尔兰的人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗接种计划因媒体报道不同症状被错误地指控由疫苗引起的而脱轨。在这两个国家，HPV 疫苗接种率都从 85% 以上急剧下降到 40% 以下 (33, 123)。家长对疫苗安全性的担忧导致了疫苗接种率的下降，而这种担忧是由国家电视台播出的纪录片和反 HPV 疫苗组织的游说 ( http://regret.ie./ ) 造成的。值得注意的是，这些局部的疫苗恐慌并未蔓延到邻国（例如，瑞典的 HPV 疫苗接种率保持稳定）。30 多年前，1982 年，电视纪录片“DTP 疫苗轮盘”声称，白喉、破伤风和百日咳 (DTP) 联合疫苗中的百日咳成分会导致严重的脑损伤、癫痫和智力障碍，这对家长对疫苗的接受度产生了类似的不利影响，尤其是在美国 (62)。现在人们认识到，这些情况与免疫接种没有因果关系，但有时间上的关联（即大多数病例是由 Dravet 综合征引起的，这是一种通常在 5 个月左右发病的遗传病）（1, 7）。2018 年，由于一名未接种疫苗的旅行者，纽约和新泽西的正统犹太社区爆发了大规模麻疹疫情（86）。虽然接种疫苗并不违反犹太法律，但由于一些反对接种疫苗的宗教领袖的强大影响，这种疾病在居住在拥挤住房中的大家庭中迅速蔓延 (118)。瑞典的索马里社区已经爆发麻疹疫情，在美国也是如此。最近，许多家长拒绝接种麻疹、腮腺炎和风疹 (MMR) 疫苗，因为他们担心自己的孩子患自闭症的风险更高 (46, 63)。1998 年的一项不可信的研究错误地指控麻疹疫苗接种与自闭症之间存在联系 (131)，这加剧了人们的担忧。在明尼苏达州，这位声名狼藉的作者——一位已被从医生登记册上除名的前英国胃肠病学家——与索马里社区团体举行会议，传播他的错误信息，此后不久，这些社区的疫苗接种率急剧下降 (46)。公众对疫苗安全性的普遍担忧甚至可能导致疫苗接种计划的停止，例如 20 世纪 90 年代法国学校的乙肝疫苗接种计划 (141)（因为担心疫苗会导致多发性硬化症）或 20 多年后日本的 HPV 疫苗接种计划 (88)（因为据称疫苗会引起一系列复杂的多系统症状）。疫苗接受度和抵抗力一直是医学和社会科学研究人员感兴趣的话题（15, 90）。然而，在过去 10 年里，越来越多的研究
2023 年最值得阅读的书籍
瑞秋·卡斯克的最新小说《游行》探讨了人物的死亡 瑞秋·卡斯克认为人物不再存在，应该受到名字、过去和习惯的约束，这种观点塑造了她最新小说《游行》的写作风格。小说以一群名叫 G 的声音为主角，他们对自己配偶、前卫绘画和随机暴力行为发表哲学见解。文本形式上狂热而犀利，逐行排列，与几十年前的实验模式截然不同。与此同时，劳伦·库克的新书《性爱妖精》探讨了在平凡和超现实中可以找到的情感敏锐度。加布里埃拉·伯纳姆的小说《等待》是对日常生活中不公正现象的共情探索，这些不公正现象慢慢侵蚀了美国的友谊、家庭和生活。好色的智力以甜蜜而搞笑的方式与婚姻、同性恋和欲望搏斗，即使是最微小的事情也让人兴奋不已。阅读《四人帮》、《鬼根》、《长岛》和《好样的男孩》的评论。米兰达·朱莉的《四人帮》收录了 12 个故事，围绕着拉各斯的生活展开，展现了散文家佩米·阿古达对传统、家庭和创伤的生动见解，这些散文风格精准而激动人心。科尔姆·托宾的小说《长岛》讲述了一位女主人公在丈夫未婚先孕后返回爱尔兰的故事，她愤怒地离开了丈夫。这本书探讨了一对母女多年前失去彼此后之间的交流。卡莉·菲多雷克的处女作《好样的男孩》以港务局一家肮脏的酒吧为背景，鲁迪·科伊尔搬到东区后就住在这里。他卷入了出租车牌照垄断的后果，导致出租车司机自杀事件频发。霍莉·格拉马齐奥的处女作讲述了一个神奇的阁楼，阁楼里有无数的丈夫，这为高概念问题提供了充足的创意探索空间。作为一名游戏玩家，我喜欢探索游戏世界的每个角落。劳伦单身，她很喜欢单身，但回家后却发现了一个她不记得的丈夫，他每次进阁楼都会变成不同的配偶——这就像在研究我们如何软化边缘以适应我们生活中的人。莫妮卡·达塔的处女作讲述了雕塑学生朱利安和作曲家加斯帕的故事，他们在大学相遇，在一起度过了几年，然后分道扬镳。这是一个错综复杂的故事，需要付出一些努力，但回报是值得的。写作令人眼花缭乱，神秘莫测，达塔构建的世界——一个充满悲伤、起源问题和创造行为的世界——广阔而精确。珀西瓦尔·埃弗雷特重新构想了一部经典艺术作品，创作了一部原创杰作，与马克·吐温的《哈克贝利·费恩历险记》相得益彰，堪称一流。故事从哈克的忠实伙伴吉姆的角度展开，讲述了他如何逃避追捕，并制定策略来解救被奴役的家人。书中有对早期小说的引用，但埃弗里特将叙事置于詹姆斯丰富的内心生活和更广泛的历史背景中，为熟悉的角色赋予了新的深度。在丽塔·布尔温克尔的处女作中，十几岁的女孩在变幻莫测的日光下参加了一场青年拳击比赛。小说深入女孩们的内心，她们评估彼此的弱点，并鼓励自己完成比赛。每个拳击手都有自己的竞争能量来源，但她们都现实地矛盾——不确定为什么她们会被一项对她们的付出没有多大帮助的运动所吸引。拉博托的写作之旅跨越了二十年，以剖析身份和种族的尖锐小说为标志，后来将焦点转移到气候危机上。她的散文和对话记录了危机的进展，强调了共同的责任和切实可行的解决方案。《生存的教训》是这部作品的巅峰之作，讲述了拉博托的旅行和她作为黑人母亲的真实经历。本书将俚语和高雅语言完美融合，为我们这个时代创造了一本引人入胜的入门书。当前的全球事务状态充满讽刺；尽管需要统一解决气候变化、经济不平等和暴力问题，但社会却变得越来越孤立。Leah Hunt-Hendrix 和 Astra Taylor 的《团结》提供了一个必要的对比：重新致力于团结，追溯其从古罗马到现代社会运动的发展。作者有说服力地指出，培养团结对于创造一个平等的世界至关重要。Adelle Waldman 的小说《招聘》探讨了小侮辱和正义愤怒之间的紧张关系，让人想起 Mike White 的《启蒙》。这种叙述萦绕在读者的脑海中，让他们反思在 Target 购物等日常经历。Emily Hunt 的诗集探讨了通过应用程序促成的亲密关系，其中的《公司》和《艾米丽》等诗歌提供了通过数字互动形成的关系的丰富感官描绘。最后，埃米琳·克莱恩即将出版的新书《Dead Weight》有望从根本上改变我们对各种主题的看法，尽管书中没有提供具体细节。克莱恩的书深入探讨了饮食失调这一主题，这本书与其他关于这一主题的书相比脱颖而出，因为它致力于有尊严地对待患有这种疾病的人。作者分享了她和她的“姐妹”的个人故事，包括来自 Tumblr 账户和她们共同撰写的临床研究的故事，但没有包括历史上困扰饮食失调书籍的生动细节。克莱恩的书直面了饮食失调、种族、资本主义和社会安全网的侵蚀之间的复杂纠葛，揭示了患者对自己的叙述和身体的控制是多么的少。与此形成鲜明对比的是，IM Orange 和 Kylie Reid 等其他作家在他们的书中探讨了不同的主题。法农继续以激进智慧的声音激励活动家，他的身份和经历塑造了他。亚当·沙茨的书《叛逆者的诊所》将法农人性化，并强调了他作为一名医生的角色，他既治疗酷刑受害者，也治疗酷刑实施者。沙茨揭示了法农身份的复杂性，调和了对立的思想和生活方式。TikTok 最爱玛德琳·彭德尔顿 (Madeline Pendleton) 的一本关于金融知识的新书提供了实用建议和个人见解。作者分享了她实现财务稳定的历程，包括与掠夺性贷款和营利性大学的斗争，并提供了在晚期资本主义中建立复原力的工具。艾米丽·亨利 (Emily Henry) 的一部新小说讲述了达芙妮和迈尔斯的故事，两个人一开始是室友，但发展出了复杂的友谊和恋情。在处理感情问题时，她们必须面对过去恋情的现实，以及与曾经爱过别人的人相爱的可能性。克里斯汀·汉娜的新小说《女人》以越南战争和美国动荡的 20 世纪 60 年代为背景，讲述了一个引人入胜的女性赋权故事。小说主人公是弗兰基·麦格拉斯，一位年轻的护理专业学生，尽管在南加州受到庇护，但她敢于梦想。加入陆军护士队后，弗兰基在危险的战争水域中航行，每天的生活都岌岌可危。这个故事不仅仅是关于她自己的，也是对无数为国服务和牺牲但却被遗忘的女性的见证。《女人》以深厚的友谊、爱国主义和战火中的理想主义为主题，以一位将定义一个时代的女英雄的勇气作为一篇丰富的叙事作品而熠熠生辉。与此同时，在另一个故事线索中，贾斯汀发现自己被诅咒了，他约会的每个女人在分手的那一刻都找到了她的灵魂伴侣。一个约会并取消诅咒的计划似乎太好了（而且很疯狂），艾玛和她最好的朋友不能错过，他们抓住机会和他约会了一个夏天。当他们处理监护权的意外复杂性并捕捉到彼此真正的感情时，命运可能以一种谁也无法预料的方式把他们聚集在一起。最后，还有神秘的伊维·波特，她的生活充满了神秘和欺骗。她受雇于史密斯先生，假扮各种身份来执行她的工作，但当瑞安·萨姆纳引起她的注意时，事情变得复杂起来。随着每次新的发展，风险越来越大，她开始质疑自己的使命和身份。现实与她精心构建的生活之间的界限变得模糊，让伊维陷入了一个不确定的世界，不知道什么是真正的，她到底是谁。伊维·波特走进她的新城镇，探索威胁着她未来的过去。在高风险和个人挑战下，伊薇面临着信任和忠诚的考验。与此同时，在新月城，布莱斯·奎因兰发现自己被困在一个陌生的世界，而亨特·阿萨拉则努力摆脱囚禁。弗里达·麦克法登的心理惊悚片交织着秘密和欺骗，艾迪的真实本性被揭露。在这个世界上，联盟不断建立和破裂，米瑟里·拉克踏上了一条危险的复仇之路。当责任召唤时，米瑟里必须放弃匿名身份，维护吸血鬼和狼人之间的联盟，穿越洛威·莫兰狼群的险恶地形。我漫步穿过我们的新房子，向我们的邻居洛厄尔太太挥手。我和女儿现在正手牵着手，但当洛厄尔先生看到我的目光时，他脸上露出了一种奇怪的表情。那一刻，我对自己发誓：我们终于找到了一个家，我将尽我所能，忘掉过去……我以前为别人打扫房子；现在，我不敢相信这个地方居然是我的。舒适的厨房，安静的街道，巨大的院子，我们的孩子可以自由玩耍。我和丈夫努力工作，让我们的孩子过上他们应得的生活。尽管洛厄尔太太的晚餐邀请似乎是交朋友的机会，但她女仆冷漠的目光让我不寒而栗……我们街上发生了更多奇怪的事情：一个神秘的人物在阴影里注视着我们，我丈夫深夜离开家，对面邻居的警告：小心你的邻居。我搬到这里是不是犯了一个可怕的错误？我以为我已经把最黑暗的秘密抛在脑后了，但这种安静的郊区生活会是最危险的地方吗？……1975 年 8 月清晨：一名夏令营辅导员发现了一个空铺位。它的主人芭芭拉·范拉尔失踪了。芭芭拉不是普通的青少年，她是夏令营的拥有者，也是该地区大多数居民的雇佣者。这甚至不是范拉尔家的孩子第一次失踪……随着疯狂的搜寻开始，一场惊心动魄的戏剧展开了。摩尔追查范拉尔家族和他们周围的蓝领社区的秘密，编织了一个多线索的故事，邀请读者进入一个丰富而扣人心弦的秘密和第二次机会的世界。……安娜·格林以为她在加州大学洛杉矶分校时嫁给了利亚姆“韦斯特”韦斯顿，以获得补贴住房。她还认为，当毕业帽被抛下时，她签了离婚文件，两人都继续了自己的生活。三年后，安娜作为一名艺术家苦苦挣扎，而韦斯特成为了斯坦福大学的教授。他可能是韦斯顿食品集团的四个继承人之一，但他对为家族企业工作几乎没有兴趣。然而，有一个问题：由于祖父遗嘱中的一项过时的条款，利亚姆要幸福地结婚五年后才能得到遗产。利亚姆的决定将面临考验，因为他要权衡掩饰故事和真爱的代价。飞上天空又坠落的巨龙的意外命运本应让它们的创造者感到惊讶。雷芙是一名 Elding Blade 成员，有责任杀戮，但当她被赏金猎人追捕时，她的世界发生了翻天覆地的变化。她发现自己处于贵族行会的摆布之下，只有死亡才能带来自由。与此同时，卡恩·维格为了寻找月光碎片来到了戈尔臭名昭著的监狱，在那里他发现了一个关于被束缚的奇迹的惊人真相。雷芙无法忽视过去的回响，但有些真相太过毒辣，让人无法接受。在这部快节奏的奇幻爱情小说中，一个坚强而活泼的主角在一个充满神秘生物和独特魔法系统的充满活力的世界中穿梭。在另一个故事中，帕迪恩·格雷在净化试炼中幸存下来并杀死了国王，从而引发了伊利亚各地的反抗。她现在正在逃离伊利亚的执法者凯·阿泽尔，后者发誓要将她绳之以法。当他们在致命的焦土中互相追逐，进入敌对的城市多尔时，猎人和猎物之间的平衡发生了变化，责任与欲望在一场致命的战斗中相遇。在另一个故事中，露西和她最好的朋友布里奇特在爱德华王子岛度假，但当地人菲利克斯打破了他们的平静，菲利克斯俘获了露西的心。尽管他们发誓要远离彼此，但他们发现自己又陷入了一段充满激情的联系，而这种联系可能会重演。随着夏天的流逝，露西向自己保证她会把心放在这件事上，但菲利克斯的魅力很难抗拒。当露西回到家乡时，她最好的朋友萨维被谋杀的记忆又浮现在她的脑海中。露西是一名嫌疑人，现在又成为了热门真实犯罪播客的调查目标，她必须面对那个决定命运的夜晚的真相。在所有人都认为她有罪的地方，露西能找到正义吗？还是过去会吞噬她？与此同时，鲁恩在这座被革命蹂躏的城市中的生活发生了翻天覆地的变化，她与冷酷无情的猎巫人吉迪恩经历了爱情和欺骗。但如果他不是他表面上看起来的那样呢？或者也许鲁恩自己隐藏的不仅仅是她的魔法力量……在这个关于爱情、友谊和生存的扣人心弦的故事中，露西和鲁恩面对恶魔时，善与恶之间的界限变得模糊。坎·维格为了寻找月光碎片来到了戈尔臭名昭著的监狱，在那里他发现了一个关于被束缚的奇迹的惊人真相。雷夫无法忽视过去的回响，但有些真相太过毒辣，让人无法接受。在这部快节奏的奇幻爱情小说中，一个坚强而又活泼的主角在一个充满神秘生物和独特魔法系统的充满活力的世界中穿梭。在另一个故事中，帕迪恩·格雷在净化试炼中幸存下来并杀死了国王，引发了伊利亚的反抗。她现在正在逃离伊利亚的执法者凯·阿泽尔，后者发誓要将她绳之以法。当他们在致命的焦土中互相追逐，进入充满敌意的多尔城时，猎人和猎物之间的平衡发生了变化，责任与欲望在一场致命的战斗中相遇。在另一个故事中，露西和她最好的朋友布里奇特在爱德华王子岛度假，但当地人菲利克斯打破了她们的平静，菲利克斯俘获了露西的心。尽管他们发誓要远离对方，但他们发现自己又陷入了一段可能重演的激情关系中。随着夏天的到来，露西向自己保证她会把心放在这件事上，但菲利克斯的魅力很难抗拒。当露西回到家乡时，她最好的朋友萨维被谋杀的记忆又浮现在她的脑海中。作为嫌疑人，现在是热门真实犯罪播客的调查目标，露西必须面对那个决定性夜晚的真相。在一个每个人都认为她有罪的地方，露西能找到正义吗？还是过去会吞噬她？与此同时，鲁恩在这座被革命蹂躏的城市中的生活发生了翻天覆地的变化，她与冷酷的猎巫人吉迪恩在爱情和欺骗中挣扎。但如果他不是他表面上看起来的那样呢？或者也许符文自己隐藏的不仅仅是她的魔法力量......在这个关于爱、友谊和生存的扣人心弦的故事中，当露西和符文面对他们的恶魔时，善与恶之间的界限变得模糊。坎·维格为了寻找月光碎片来到了戈尔臭名昭著的监狱，在那里他发现了一个关于被束缚的奇迹的惊人真相。雷夫无法忽视过去的回响，但有些真相太过毒辣，让人无法接受。在这部快节奏的奇幻爱情小说中，一个坚强而又活泼的主角在一个充满神秘生物和独特魔法系统的充满活力的世界中穿梭。在另一个故事中，帕迪恩·格雷在净化试炼中幸存下来并杀死了国王，引发了伊利亚的反抗。她现在正在逃离伊利亚的执法者凯·阿泽尔，后者发誓要将她绳之以法。当他们在致命的焦土中互相追逐，进入充满敌意的多尔城时，猎人和猎物之间的平衡发生了变化，责任与欲望在一场致命的战斗中相遇。在另一个故事中，露西和她最好的朋友布里奇特在爱德华王子岛度假，但当地人菲利克斯打破了她们的平静，菲利克斯俘获了露西的心。尽管他们发誓要远离对方，但他们发现自己又陷入了一段可能重演的激情关系中。随着夏天的到来，露西向自己保证她会把心放在这件事上，但菲利克斯的魅力很难抗拒。当露西回到家乡时，她最好的朋友萨维被谋杀的记忆又浮现在她的脑海中。作为嫌疑人，现在是热门真实犯罪播客的调查目标，露西必须面对那个决定性夜晚的真相。在一个每个人都认为她有罪的地方，露西能找到正义吗？还是过去会吞噬她？与此同时，鲁恩在这座被革命蹂躏的城市中的生活发生了翻天覆地的变化，她与冷酷的猎巫人吉迪恩在爱情和欺骗中挣扎。但如果他不是他表面上看起来的那样呢？或者也许符文自己隐藏的不仅仅是她的魔法力量......在这个关于爱、友谊和生存的扣人心弦的故事中，当露西和符文面对他们的恶魔时，善与恶之间的界限变得模糊。他们发现自己又重新陷入了一种有可能重演的激情关系中。随着夏天的流逝，露西保证自己会将心思放在这件事上，但菲利克斯的魅力却难以抗拒。当露西回到家乡时，她最好的朋友萨维被谋杀的记忆又浮现在脑海中。作为一名嫌疑人，现在又成为一个流行的真实犯罪播客的调查目标，露西必须面对那个决定性夜晚的真相。在这个每个人都认为她有罪的地方，露西能找到正义吗？还是过去会被吞噬？与此同时，在这座被革命摧残的城市里，鲁恩的生活发生了翻天覆地的变化，她与无情的猎巫人吉迪恩在爱情和欺骗中前行。但如果他不是他看起来的那样呢？或者也许鲁恩自己隐藏的不仅仅是她的魔法力量......当露西和鲁恩在这个扣人心弦的爱情、友谊和生存故事中面对他们的恶魔时，善与恶之间的界限变得模糊。他们发现自己又重新陷入了一种有可能重演的激情关系中。随着夏天的流逝，露西保证自己会将心思放在这件事上，但菲利克斯的魅力却难以抗拒。当露西回到家乡时，她最好的朋友萨维被谋杀的记忆又浮现在脑海中。作为一名嫌疑人，现在又成为一个流行的真实犯罪播客的调查目标，露西必须面对那个决定性夜晚的真相。在这个每个人都认为她有罪的地方，露西能找到正义吗？还是过去会被吞噬？与此同时，在这座被革命摧残的城市里，鲁恩的生活发生了翻天覆地的变化，她与无情的猎巫人吉迪恩在爱情和欺骗中前行。但如果他不是他看起来的那样呢？或者也许鲁恩自己隐藏的不仅仅是她的魔法力量......当露西和鲁恩在这个扣人心弦的爱情、友谊和生存故事中面对他们的恶魔时，善与恶之间的界限变得模糊。
DES加密算法的设计为捆绑
引言近几十年来，对数字系统的需求很大，可以确保信息的机密性，无论是在处理还是数据存储中。举例来说，我们在互联网，银行业务等上进行了采购活动，这些活动需要传输安全性和敏感数据存储。数字系统设计，满足这些安全性限制，需要通信协议并使用加密方法。这些方法基于算术和关注隐藏数据。目前，还关注包括芯片片（SOC）系统设计中的陷阱，尤其是用于军事目的1。例如，密码算法是在软件定义的无线电（军事部门2的战略领域）中强烈应用的。我们还可以提及移动网络物理系统的空中无人机，并在军事行动，包装交付，侦察等中申请。在某些申请中，空中无人机必须高度针对性，因此，保险（如军事销售）应该经常遭受对这些无人机的攻击，因此可以提取一些重要信息3。尽管SOC中实施的加密算法寻求坚固抗拒违反机密数据的尝试，但有许多技术通过物理属性证明可以揭示秘密处理的数据4,5。这些攻击试图在分析的物理特征和处理后的数据之间建立关系。加密系统通常使用秘密加密密钥，从而影响其效率。这类技术被称为侧通道攻击（SCA），该技术根据物理特征提取敏感信息，例如功耗，电磁辐射，处理时间等，从而允许发现通过加密保护的信息。在现代加密系统中，知道关键等同于能够在加密系统上执行操作。已经提出了不同的加密算法来提高数据安全性的可靠性，例如Rivest-Shamir-Adleman（RSA）6，微小的加密算法（TEA）7，高级加密标准（AES）8和数据加密标准标准（DES）9。DES算法成为20世纪后期最受欢迎的算法之一。它是由国际商业机器公司（IBM）开发的，在1970年代的国家安全局（NSA）的一些帮助下。在1977年，它被用作美国机构10,11的信息处理标准。des算法的安全性在于钥匙的大小和在不知道键的情况下解密的难度。DES加密和解密的操作是公共拥有的。由于密钥的大小和涉及64位输入块的置换，DES算法相对较慢。已经为实施加密系统提出了不同的建议，目的是针对硬件攻击的更大可靠性。我们可以在现场可编程栅极阵列（FPGA）12-20或在非常大规模集成（VLSI）（VLSI）21,22中以同步样式（fpga）中的同步样式提及DES算法的实现。在当今使用的深入微米（DSM）MOS技术中，同步电路的实施会导致与全球时钟信号有关的困难，例如，时钟偏斜，时钟分配网络，高电磁发射，低模块化和高噪声。异步样式是解决与全局时钟信号有关的问题的有前途替代方法。在异步风格中，Zhang等人的DES算法实现。23，在准戴式（QDI）类中起作用，在其他作者的作品24-26中，实现了全球异步本地同步（GALS）样式。基于真空微电子的设备中实现的电路具有有趣的特性，例如对温度变化的稳健性，允许高电流以及辐射耐受性27,28。这些电路在空间应用中是可取的，即使它们具有光学或量子样式，也可以很好地适应异步范式。本文提出了一个高性能的DES密码处理器，该处理器是在异步管道结构上合成的，并在FPGA中进行了原型。该提出的体系结构由八个阶段组成，在两相握手协议上运行并捆绑数据，因此每个阶段的数据路径都以常规方式合成，即单轨29。比较[25]的两种设计样式 - 同步管道和多点GALS，提议的异步管道的潜伏期平均降低为66.3％，平均吞吐量的平均增加为14.9％。
失乐园第 1 卷第 242-270 行分析
第一本书名为《争论》。这本书以亚当和夏娃不服从上帝的故事开始。叙述者问他们为什么要抛弃造物主，然后将焦点转移到撒旦身上，撒旦是天堂中领导反抗上帝的天使。被上帝打败后，撒旦和他的追随者被驱逐到地狱。在那里，撒旦声称他们已经失败，但承诺不会放弃。他决定将地狱变成他自己和其他堕落天使的避难所，他说“心灵是它自己的位置，它本身可以将地狱变成天堂，将天堂变成地狱”。然后他向上帝宣战。弥尔顿的史诗从详细描述撒旦的直接回答过渡到地狱中叛乱天使领袖之间的讨论。缪斯女神将夏娃被撒旦欺骗作为人类堕落的首要原因，这与圣经的叙述非常吻合。被逐出天堂后，撒旦在地狱中醒来，开始与别西卜交谈。考虑到撒旦后来与其他天使的互动，他表现出欺骗心理，撒旦的开场白“如果你是你自己”（第 84 行）具有重要意义。他断言他的“不可征服的意志”永远不会被上帝征服（第 105-9 行），这可能被视为勇敢，但也是吹口哨经过墓地的一个例子。这段话强调了将命运与上帝的意志并列的主题，特别是通过撒旦在第 119 行使用“先见之明”一词。比尔泽布回应撒旦，暗示他们可能还活着，并且因为痛苦或战争的征服而生活在地狱中。这就提出了一个问题，即除了遭受永恒的惩罚之外，还有什么其他选择，这似乎意味着自我毁灭。早些时候，比尔泽布的语言强调了撒旦在叛逆天使中的领导地位，并暗示了一种真正的信念，即他们的叛乱可能会成功，表现出虚假的骄傲，但最终导致他们的垮台。上帝的力量和价值不是基于力量、机会或命运，而是基于对善恶的更深层次的理解。撒旦认识到软弱是悲惨的，无论是通过行动还是通过受苦，他唯一的乐趣就是作恶。然而，通过承认上帝的天意并寻求从邪恶中产生善良，撒旦无意中承认了上帝的善良。撒旦的浩瀚被描述为无边无际，但他只能在地狱中移动，因为上帝允许。这种推理对于这首诗的论点至关重要，即证明上帝对人类的方式是正当的。50:2）。（1.506-21）。撒旦是无法被原谅的，因为他是自己毁灭的主宰，而人类被撒旦欺骗是可以被原谅的。相比之下，别西卜似乎对他在地狱的新环境持乐观态度，相信他可以建立自己的王国，甚至挑战上帝在天堂的权威。这种观点让人想起威廉·布莱克的作品《天堂与地狱的婚姻》，其中探讨了善与恶、天堂与地狱之间的平衡。他的同伴将加入撒旦的地狱，与天堂作战。别西卜解释了追随撒旦运动的人会发生什么，并指出他们会对撒旦在地狱中拥有的力量感到惊讶。别西卜强调了那些决定加入撒旦一方的人将遭受的苦难，强调只要撒旦命令他们，他们就会坚强。演讲者描述了撒旦的权威，暗示他的声音是不可抗拒的，他可以毫无疑问地命令任何人与他站在一起。在第 1 卷第 283-315 行中，叙述者描述了撒旦向他的军团所在的火水移动。这段话对比了天堂和地狱的氛围，突出了撒旦的大小和力量。叙述者还注意到天使的身体变化，将他们描述为堕落后“丑陋”的东西。演讲者进一步解释说，撒旦正在呼吁曾经在天堂的堕落天使加入他。这些“叛逆天使”是由上帝创造的，但在地球上却变得无名无姓。演讲者预示了善与恶之间的战争，暗示双方都是上帝创造的。演讲者还祈求缪斯女神讲述处于领导地位的特定堕落天使的故事。撒旦的首领们力图将崇拜从耶和华上帝身上转移开，瞄准犹太信仰的核心——上帝在锡安的尘世居所 (386)。他们认为周边国家的宗教习俗与上帝的光明相比，都是黑暗的行为（诗篇 17:14-15）。在祭坛上提到基路伯，强调了上帝的天使军队与撒旦势力之间持续不断的战斗。摩洛，也被称为国王，是“父母的眼泪”和“孩子的哭声无人听见”的罪魁祸首。他对自己的地位不满意，在所罗门的帮助下将他的神庙搬到了上帝的旁边。他被约西亚赶到了地狱。情欲是七宗罪之一。基摩斯说服以色列人听他的话，带领他们崇拜他。阿斯托勒受到处女的崇拜，她的神庙由所罗门建造。与他们一起来的还有巴力和阿什塔罗斯（神灵），他们可以变成任何他们想要的样子：男性、女性——没有四肢或关节。塔穆兹“紧随其后”，表明他不太重要。他每年都会受伤，导致以他的名字命名的河流因他的血而变红（386）。达甘是一条半人半鱼的海怪，双手和头在自己的神庙里被砍断。里蒙被描述为“麻风病人”——因道德或社会原因而被他人拒绝的人。埃及的野兽/兽类包括奥西里斯、伊西斯和奥鲁斯。彼列是一个更淫荡的神灵，从天堂堕落，或者更粗俗，喜欢恶习。他没有得到神庙，但众所周知，与伤害、暴行、傲慢、酗酒、强奸等有关。演讲者描述了堕落天使曾经是“秩序和力量的首领”（506）。接下来的几行谈到了爱奥尼亚诸神，他们夸耀父母是天和地（508-9）。诸神之间的关系始于泰坦，他是“天的长子”（510），他的长子权被小土星夺走（511-12）。土星的儿子朱庇特从土星手中夺取了权力，统治着克里特岛、伊达岛和奥林匹斯山（514-16）。在失去朱庇特的权力后，土星离开了。在撒旦对聚集在一起听他讲话的被拒绝的人们发表演讲时，他们没想到他会高兴，仍然在想着他们失去的天堂永恒天堂。然而，撒旦正在为即将到来的天堂与地狱之间的战争做准备，他解释说，他们发现自己“并没有迷失在损失本身中”（55-6）。他们发现撒旦并没有绝望地盯着他在堕落中失去的一切，而是在为战斗做准备。被拒绝者重拾对撒旦的信仰 在撒旦激动人心的演讲之后，那些之前被天堂拒绝的人摆脱了疑虑，重申了他们对即将到来的战斗的忠诚和支持。撒旦的军队骄傲地集结 撒旦的营被视为一支雄伟的力量，与神话中的军队相提并论。演讲者重点介绍了一些著名的部队，例如“小天使”阿撒兹勒，强调了其威严。通过用通常只用于神的术语来描述撒旦的军队，演讲者强调了他们的信心和对战斗的期待。领导和组建 撒旦营的领导层被详细揭示，最终在一次盛大的集会中，撒旦自豪地审视了他的部队。他将他们的外表比作神，发现他们的数量令人满意。为了强调他的军队的规模，演讲者援引了七个传奇步兵部队：矮人、巨人和亚瑟王的骑士。每一个比较都证明了演讲者有意强调撒旦的力量和威望。演讲者对历史人物和事件的引用交织在查理曼大帝和他的战役以及卢多维科·阿里奥斯托的《疯狂的奥兰多》的比武大会中。这些典故是这首诗探索权力、荣誉和反叛的背景。提到查理曼大帝在丰塔拉比亚的失败以及他随后死于比塞塔穆斯林之手，强调了这样一种观点，即即使是那些掌权的人也会成为他们无法控制的情况的牺牲品。相比之下，撒旦的演讲以其说服力强的语气和熟练的修辞手法为特点，激发了追随者的热情回应。这段话强调了撒旦将不同群体团结在一个共同目标下的能力，这是上帝无法完成的壮举。此外，这首诗还表明，即使是那些被认为是堕落天使的人也会因外部环境而改变，这突出了人性的复杂性和行为背后的动机。这段话通过撒旦尽管能力惊人却无法团结天堂居民来探讨等级制度的主题。从“地狱”到“高度”再到“最高”的顺序反映了对天堂即将发起的攻击，破坏了撒旦的英雄形象。尽管他有能力团结数百万叛逆的天使，但他仍然处于等级制度的最底层，强调了他在上帝自然秩序面前的微不足道。在第 717-732 行中，撒旦以自己的身份讲话，欣赏宫殿精致的黄金装饰，让人想起哈姆雷特对人性的钦佩。这段文字大量引用了古代神灵和神话人物，如贝鲁斯、萨拉皮斯和穆尔塞伯，强调了他们与火、金属加工和火山的联系。弥尔顿将撒旦与穆尔塞伯进行了比较，穆尔塞伯被逐出天堂，与撒旦自己的堕落有相似之处。叙述者描述了撒旦大军在潘达莫尼姆的集会，那里喧嚣嘈杂，尽管大厅很宏伟，但恶魔蜂拥而至，挤满了大厅。为了应对过度拥挤，恶魔缩小到精灵生物的大小，将异教生物与基督教恶魔进行比较。在《失乐园》第 768-75 行中，蜜蜂的比喻将人类比作蜂巢，暗示着盲目的服从或对单一领导者的忠诚。这些诗行进一步强调了弥尔顿对神话和圣经的引用，他用神话和圣经的引用创造了一个复杂而丰富的故事，探讨了权力、等级制度和邪恶的本质等主题。然而，这也可能暗示掌权者道德败坏，就像在撒旦的法庭上看到的那样，半神坐在金色的座位上，与他们早先要求恢复道德幸福的恳求形成鲜明对比。弥尔顿使用相反的形容词，如“无形的”和“最小的”，来描述撒旦法庭上的灵魂，在突然的沉默开始之前，创造了一种运动和混乱的感觉。这种技巧让人想起音乐，在大结局之前逐渐达到高潮。约翰·弥尔顿 (1608-1674) 是清教徒时代的关键诗人。他的作品深受历史事件和他对拉丁、希腊和意大利文化的兴趣的影响。尽管与清教徒有牵连，弥尔顿仍然相信新闻自由，并支持克伦威尔的共和国，因为它有潜力促进独立宗教。随着清教徒势力的衰落，他面临迫害并完全失明。他的著名作品可以分为三个时期：他的勤奋好学的岁月、他在内战期间参与政治的时期以及他最后的失明时期，在此期间他写下了一些最重要的诗歌，包括《失乐园》。《快乐的人》和《沉思者》等作品展示了弥尔顿对意大利语的掌握，而《为英国人民辩护》则展示了他的拉丁语和英语技能。这些作品写于他人生的不同阶段，反映了他对知识的追求和对当时动荡政治的参与。清教徒政治家和诗人约翰·弥尔顿的文学生涯涵盖了他创作的几部著名作品，包括为朋友的葬礼而写的诗《利西达斯》，以及政治小册子和宣传册。他提倡宗教、公民和家庭自由、新闻自由、议会自由和离婚自由。在《论出版自由》一书中，他反对审查制度，主张只有通过公开的思想冲突才能找到真理。弥尔顿还写了四篇支持离婚的论文，认为婚姻应该因夫妻之间性格或感情不相容而结束。晚年，弥尔顿双目失明，生活贫困，他向女儿口述了自己的诗篇。他这一时期最著名的两部作品是《失乐园》和《力士参孙》。当撒旦站在他的新领地时，他思考着这片荒凉的土地与他曾经知道的天堂之间的鲜明对比。他的心灵不受外界环境的影响，可以在地狱中创造一个天堂，在天堂中创造一个地狱，使这些区别变得无关紧要。他不受周围环境的阻碍，宣称至少在这里，他们可以自由统治，不受全能者的嫉妒或驱逐他们的欲望的束缚。撒旦的野心并没有因他们新家的荒凉而减弱；相反，他们意识到，在这个被遗弃的国度里，他们仍然可以行使统治权，这种野心被放大了。他对自己的力量和韧性的信心是不可动摇的，因为他断言，在地狱里统治比在天堂里服务要好。从这个意义上说，弥尔顿的撒旦体现了独立和自由的品质，反抗暴君的绝对权力，就像作者本人反抗专制权威一样。这种二元性反映在人物的演说能力、勇气和坚定不移的自信上，这些最终塑造了他的行为和决定。正如布莱克所观察到的，弥尔顿不知不觉地加入了魔鬼的阵营，与撒旦一样蔑视上帝的权力。善恶之间的这种二分法进一步体现在撒旦的骄傲和野心上，因为他试图向将他逐出天堂的神灵报仇。他对夏娃的阴险影响，说服她尝了禁果，证明了他的狡猾和决心。通过撒旦的性格，弥尔顿从伟大的军事领袖那里汲取了灵感，赋予了他战败后团结军队并在他们心中注入勇气的能力。这位堕落天使身上所体现的叛逆精神后来影响了文学和艺术创作，在文化领域留下了不可磨灭的印记。与传统的英雄主义理想相反，浪漫主义诗人描绘了一个与社会规范作斗争的孤独局外人，体现了让人联想到弥尔顿的撒旦的特质。这位拜伦式英雄与撒旦有相似之处，撒旦虽然是叙事的中心，但他总是在思想中承认上帝的存在。撒旦只认为自己在力量方面不如别人，承认上帝拥有超出人类理解的力量。弥尔顿的第 19 首十四行诗对盲目的细致入微的探索，从八度音程的抱怨和绝望过渡到六行诗中的接受和顺从。这首诗强调了清教徒时代宗教的重要性，强调信仰高于行为。追随上帝的指引意味着接受他的微妙计划，即遵行他的旨意。通过遵守他的指示，一个人的道路会变得更加清晰，对他的忠诚也会更加有效。这个概念与圣经中的才干故事有关，故事中三个仆人被委托保管硬币；两个成功地将硬币翻了一番，而第三个仆人没有利用他们的硬币，结果受到了惩罚。在这首十四行诗中，弥尔顿将自己定义为后者，将自己的才干描述为未被使用和闲置在自己身上。这首诗采用了各种文学手法，包括第 5 行中耐心的拟人化、第 1 行和第 2 行（黑暗的日子和世界范围）中的头韵，以及视力（光明）、天才（才干）和工作（日工）的隐喻。八度音程的结构以第 8 行中主句“我深情地问”之前的从句为特征。
atezolizumab和bevacizumab，用于不可切除或转移性的肝细胞癌 - 胆管癌：一项多中心回顾性研究
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