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World File Search System收效甚微
系统安全工程：回到未来
在完成计算机科学研究生学习并加入计算机科学系后，我开始了系统安全方面的探索。在新工作的第一周，我接到了 Marion Moon 的电话，他是休斯飞机公司当时的地面系统部门的系统安全工程师。显然，他已经在几位教员之间辗转，我是他最后的希望。他告诉我他们在鱼雷项目中遇到了一个新问题，他称之为软件安全。我告诉他我对此一无所知，我从事的是完全不相关的领域，但我愿意研究它。从此，我开始了长达 22 年的寻找解决方案的旅程。很快我就明白了，问题出在系统工程上。在尝试从计算机科学界内部解决这个问题后，1998 年，我决定转到航空航天工程系，在那里，安全性和复杂性的斗争已经持续了很长时间，这样我就可以取得更大的进步。我还加入了麻省理工学院的工程系统部门 (ESD)。与 ESD 同事的互动鼓励我从大局考虑工程系统，而不仅仅是系统的技术方面，并研究我们采用的方法的根本基础。我想确定我们在系统安全方面遇到的困难是否源于工程师使用的技术与使用这些技术的新系统类型之间的根本不一致。我首先探索了系统理论和事故模型中的想法。事故模型构成了用于预防事故的工程技术和用于评估使用我们构建的系统相关风险的技术的基础。它们解释了事故发生的原因，即驱动导致不可接受损失的过程的机制，并决定了我们为预防事故而采取的方法。当今工程所依赖的大多数事故模型都源自计算机出现之前的时代，当时工程师正在构建简单得多的系统。基于这些模型的工程技术，如故障模式和影响分析 (FMEA) 和故障树分析 (FTA)，已经存在了 40 多年，几乎没有什么变化，而与此同时，工程技术也经历了一场技术革命。新技术正在从根本上改变事故的成因，需要改变用于理解事故的解释机制和用于预防事故的工程技术。二十年来，我看到工业界的工程师们努力将旧技术应用于新的软件密集型系统——耗费了大量精力却收效甚微——于是我决定寻找一些新的东西。本书描述了这一探索的结果以及由此产生的新事故模型和系统安全工程方法。
系统安全工程：回到未来
在完成计算机科学研究生学习并加入计算机科学系后，我开始了系统安全方面的探索。在新工作的第一周，我接到了 Marion Moon 的电话，他是休斯飞机公司当时的地面系统部门的系统安全工程师。显然，他已经在几位教职员工之间辗转，我是他最后的希望。他告诉我他们在鱼雷项目中遇到了一个新问题，他称之为软件安全。我告诉他我对此一无所知，我从事的是完全不相关的领域，但我愿意研究它。从此，他开始了长达 22 年的寻找问题解决方案的旅程。很快，问题就变得很清楚，问题出在系统工程上。在尝试从计算机科学界内部解决这个问题之后，1998 年，我决定转到航空航天工程系，在那里，安全性和复杂性的斗争已经持续了很长时间，这样我就可以取得更大的进步。我还加入了麻省理工学院的工程系统部 (ESD)。与 ESD 同事的互动鼓励我从更大的角度考虑工程系统，而不仅仅是系统的技术方面，并研究我们所采用的方法的底层基础。我想确定我们在系统安全方面遇到的困难是否源于工程师所使用的技术与使用这些技术的新系统类型之间的根本不一致。我从探索系统理论和事故模型中的想法开始。事故模型是用于预防事故的工程技术和用于评估使用我们构建的系统相关风险的技术的基础。它们解释了事故发生的原因，即导致不可接受的损失的过程的驱动机制，并决定了我们为防止事故发生而采取的方法。当今工程学所依赖的大多数事故模型都源自计算机出现之前的时代，当时工程师正在构建更简单的系统。建立在这些模型之上的工程技术，例如故障模式和影响分析 (FMEA) 和故障树分析 (FTA)，已经存在了 40 多年，几乎没有变化，而与此同时，工程学正在经历一场技术革命。本书描述了该研究的结果以及由此产生的新事故模型和系统安全工程方法。新技术正在从根本上改变事故的成因，需要改变用于理解事故的解释机制和用于预防事故的工程技术。二十年来，我看到工业界的工程师们努力将旧技术应用于新的软件密集型系统——耗费大量精力却收效甚微——于是我决定寻找新的东西。
在正式登记之前创建土地记录...
在莱索托正式登记之前创建土地记录 Qhobela Cyprian SELEBALO，莱索托 关键词：土地记录、土地登记、土地使用权保障 摘要 莱索托颁布了 1979 年《土地法》，引入了现行土地立法，为所有权登记制度奠定了基础。个人在进行一些土地交易时申请登记的零星登记并不能全面反映土地持有情况，因此给发展规划带来不足，尤其是在城郊地区。本文回顾了纠正这一信息真空的各种举措以及正在进行的土地改革进程中的当前提案，建议在正式土地登记之前就应保留各级土地记录。1.简介 1979 年《土地法》下的土地登记可被视为一种所有权登记制度，其重点是土地，因此需要唯一的地块标识符。唯一标识符基于 1:2500 地籍图的国家网格参考；这些地块编号也用作实际租赁编号。地块坐标标识地块所在地籍图的图纸编号，因此对地块进行测量是注册的先决条件。1979 年《土地法》生效后，显然由于缺乏合格的土地测量员，对所有土地进行适当的测量和注册是不切实际的，因此决定只有必须进行某些土地交易的人才能将其所有权转换为租赁。在城市地区发放了新的分配租赁。另一方面，新的分配不能完全满足新居民的需求，这导致了秘密土地市场的发展，城市边缘地区的土地所有者将其土地细分并出售用于住宅用途。这些“非法”土地销售是由一些酋长促成的，他们发放了过期的无效分配证书，即“Form Cs”。2003 年 10 月 18 日，法官 Maqutu 在其判决中重申了土地销售非法的现实性，他指出“被告甚至表示他们愿意为 Khubelu 的申请人购买替代土地。具体申请人尚未确定。令法院感到困惑的是，在莱索托，土地不能合法出售 - 但被告声称他们与土地销售有关。”非正式土地市场，无论多么非法，都导致所有近郊地区无计划定居点的蔓延。国家土地政策草案（2002 年 7 月）总结了由此情况引发的相关问题，其中规定“官方试图规范土地使用和建筑开发，但收效甚微。城郊地区的大部分建筑都是未经授权的。快速且不受控制的增长以及缺乏规划给大规模基础设施的提供带来了严重问题。估价册已过时，物业税仍未收取。不再征收租赁地租……城市人口每年增长约 10%。
药品短缺是制造商行为的结果
药品短缺是制造商行为的结果 药品短缺与 340B 计划之间没有联系 药品短缺的根本原因几乎总是由制造商的行为引起的。虽然 340B 计划只占美国药品支出的一小部分，但 340B 计划的批评者声称 — — 在几乎没有任何支持证据的情况下 — — 340B 计划是造成药品短缺的原因。FDA 发现药品短缺的三个主要原因，其中都与 340B 无关：1) 制造商生产更实惠药品的激励措施不足；2) 市场没有奖励那些实施专注于早期发现供应链问题的系统的制造商；3) 监管和物流挑战阻碍了市场从中断中恢复的能力。3 此外，美国卫生系统药剂师协会 (ASHP) 发现 340B 与药品短缺之间没有联系。 一分钱定价不是药品短缺的原因 340B 法规对那些以超过通货膨胀率的速度提高药品价格的制造商施加了通货膨胀惩罚。药品平均价格超过通货膨胀率的金额将从 340B 上限价格中扣除。有时制造商提价过快，通货膨胀的惩罚会将 340B 价格压低至零或接近零。在这种情况下，制造商被要求对 340B 药品收取不超过一美分的费用。批评者声称，一美分定价会导致药品短缺，因为相关实体会“潜在囤积”，卫生资源与服务管理局 (Health Resources and Services Administration) 已明确驳斥了这一观点。4 如果任何药店订购过多库存，那也是在出现短缺之后，并且是为了确保不间断供应，而不是通过购买价格。更重要的是，制造商只需在提价时更加克制，就可以避免一美分定价。药品短缺威胁 HIV 护理/缩小 340B 资格范围是错误的答案 RWC-340B 正在为即将来临的药品短缺做准备，这种短缺是由制造商最近决定停产某些药物造成的。例如，一家主要的 HIV/AIDS 药物制造商宣布，将在 2023 年底停产几种治疗方案：Epzicom（硫酸阿巴卡韦、拉米夫定）、Lexiva（福沙那韦钙）、Selzentry（马拉维若）、Tivicay（多替拉韦）、Trizivir（硫酸阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定）和 Ziagen（硫酸阿巴卡韦）。因此，艾滋病毒感染者将被迫更换药物，他们可能无法忍受新的疗法。批评人士提议为供应短缺的药物制定 340B 豁免，以此来解决问题。但此类提案收效甚微，而且会削弱安全网提供商满足患者需求的能力，从而导致更严重的后果。对于瑞安·怀特诊所而言，该提案可能会阻碍诊所对抗艾滋病毒疫情。虽然 RWC-340B 继续倡导国会解决药品短缺问题，但任何此类解决方案都必须针对危机的真正根源——制造商。
胰腺腺癌中 STAT3 通路的治疗靶向性：临床和临床前文献的系统回顾
胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种发病率不断上升的高度致命疾病。在大多数情况下，胰腺癌都已进入晚期，只有 20% 的病例可以接受手术切除。在患者预后结果方面，胰腺腺癌排名最后，总体 5 年生存率为 2-9% [1,2]。尽管随着新手术技术和药物疗法的引入，胰腺腺癌的治疗正在不断发展，但结果仅取得了微小的改善。由于耐药性高，化疗和放疗在转移性 PDAC 中收效甚微，只能略微延长患者的生存期 [3]。目前，转移性 PDAC 的治疗方案是，对于体能状态良好的患者采用改良 FOLFIRINOX/FOLFIRINOX 或白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨，对于体能状态较差的患者采用吉西他滨联合或不联合第二种药物 [4]。最近，研究 PDAC 免疫疗法更新的试验除具有微卫星不稳定性的腺癌亚组外，其余结果均为阴性[5]。考虑到缺乏有效的治疗方法，确定新的生物标志物和治疗靶点对于制定新的治疗策略和改善临床结果至关重要。最近的研究表明，涉及 STAT3 的信号通路在几种人类恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤）以及实体瘤（如肝细胞癌、食道癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌）的肿瘤发生、进展和耐药性中起关键作用[6,7]。PDAC 动物模型表明，STAT3 是干细胞自我更新和癌细胞存活的重要调节器[8,9]。 STAT3 的上调已被证明能促进胰腺上皮肿瘤发展为 PDAC [ 10 , 11 ]，以及肝脏中促转移微环境的形成 [ 12 ]。此外，STAT3 已被证明能介导化疗耐药性，并与 PDAC 根治性切除术后的不良后果有关 [ 13 – 15 ]。如图 1 所示，IL-6 型细胞因子（IL-6、IL-10、IL-11、白血病抑制因子 (LIF)、心脏营养素-1 (CT-1)、制瘤素-M (OSM)、睫状神经营养因子 (CNTF)）结合糖蛋白-130 (GP130) 并激活 Janus 激酶 (JAK)，进而磷酸化 STAT3 以及 PDAC 肿瘤细胞以及肿瘤微环境 (TME) 细胞中的其他信号介质 [ 16 ]。 PDAC 中的 TME 是一个复杂的系统，它由广泛的基质网络和不同的细胞成分组成，例如胰腺星状细胞 (PSC)、癌相关成纤维细胞 (CAF)、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、肥大细胞、调节性 T 细胞和髓系抑制细胞 (MDSC)，它们协同作用支持肿瘤进展、免疫逃避和转移扩散。TME 内不同细胞之间的相互作用由信号分子介导，例如通过 IL-6 型细胞因子激活 STAT3。例如，PDAC 肿瘤细胞可以刺激免疫细胞分泌 IL-6 型细胞因子，支持免疫抑制性 TAM 和 MDSC 的发育以及 PSC 和 CAF 的激活，进而通过正反馈回路诱导炎症细胞因子的分泌 [11,17-22]。因此，STAT3 激活通过抑制调节性 T 细胞驱动免疫细胞走向免疫抑制表型，进而维持肿瘤免疫逃逸。此外，STAT3 的磷酸化导致下游靶基因转录增强，从而促进血管生成、侵袭和上皮-间质转化 (EMT) [23]。因此，涉及 STAT3 的通路似乎是治疗 PDAC 的有希望的药物靶点。尤其是IL-6已被证实是克服化疗耐药性的潜在有效治疗方法。本研究旨在通过系统定性文献综述，全面总结针对胰腺腺癌GP130/JAK/STAT3通路的治疗方法。