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基因丢失和顺式调控新陈代谢塑造了有尖酵母 Hanseniaspora uvarum 中的核心组蛋白基因进化
尽管核心组蛋白基因的蛋白质序列保守，但它们表现出显著的顺式调控机制多样性。然而，这种调控周转的动态和意义尚不清楚。在这里，我们描述了芽殖酵母中 4 亿年来核心组蛋白基因调控的进化史。我们发现，由反式调控因子 Spt10 介导的典型核心组蛋白调控模式很古老，可能出现于 3.2 亿至 3.8 亿年前，并且在大多数现存物种中都是固定的。出乎意料的是，我们发现 Hanseniaspora 属在其快速进化的谱系中出现了一种新的核心组蛋白调控模式，这与其旁系同源核心组蛋白基因的 1 个拷贝丢失同时发生。我们表明，通过组蛋白控制区中的顺式调控变化，祖先的 Spt10 组蛋白调控模式被衍生的 Mcm1 组蛋白调控模式所取代，并且这种重新布线事件发生时反式调控因子 Mcm1 本身没有变化。最后，我们研究了转基因 Hanseniaspora uvarum 的细胞周期和组蛋白合成的生长动力学。我们发现 H. uvarum 分裂迅速，大多数细胞在 60 分钟内完成一个细胞周期。有趣的是，我们观察到 H. uvarum 中组蛋白和 DNA 合成之间的调控耦合丢失了。我们的结果表明，核心组蛋白基因调控在芽殖酵母中早已固定，但在 Hanseniaspora 快速进化谱系中却发生了很大分化。
引文：Patterson, MR、Cogan, JA、Cassidy, R、Theobald, DA、Wang, M、Scarth, JA、Anene, CA、Whitehouse, A、Morgan, EL 和 Ma
人乳头瘤病毒 (HPV) 是大多数宫颈癌以及日益增多的肛门生殖器癌和口腔癌的病因，其中大多数病例由 HPV16 或 HPV18 引起。HPV 劫持宿主信号通路以促进致癌作用。了解这些相互作用有助于识别 HPV 驱动的恶性肿瘤急需的治疗方法。Hippo 信号通路在 HPV 阳性癌症中起着重要作用，其下游效应子 YAP 发挥促癌作用。相比之下，其旁系同源物 TAZ 在这些癌症中的作用尚不清楚。我们证明 TAZ 以 HPV 类型依赖的方式失调，其机制与 YAP 不同，并通过其他细胞靶点控制增殖。宫颈癌细胞系和患者活检样本的分析显示，TAZ 表达仅在 HPV18+ 和 HPV18 样细胞中显著增加，而 TAZ 敲低仅在 HPV18+ 细胞中降低增殖、迁移和侵袭。HPV18+ 宫颈细胞的 RNA 测序显示，YAP 和 TAZ 具有不同的靶点，表明它们通过不同的机制促进致癌作用。因此，在 HPV18+ 癌症中，YAP 和 TAZ 发挥着非冗余的作用。该分析确定了 TOGARAM2 是一个先前未被表征的 TAZ 靶点，并证明了其在 HPV18+ 癌症中作为 TAZ 介导的增殖、迁移和侵袭的关键效应因子的作用。
GNL3 是一种进化保守的干细胞基因，影响水螅纲水螅的细胞增殖、动物生长和再生
核干细胞素 ( NS ) 是一种优先在干细胞和癌细胞中表达的脊椎动物基因，它的作用是调节细胞周期进程、基因组稳定性和核糖体生物合成。NS 及其旁系同源基因 GNL3-like ( GNL3L ) 是在脊椎动物进化枝中从其直系同源基因 G 蛋白核仁 3 ( GNL3 ) 发生复制事件后出现的。然而，对无脊椎动物 GNL3 的研究有限。为了更好地了解 GNL3 基因的进化和功能，我们对水螅纲刺胞动物 Hydractinia symbiolongicarpus 进行了研究，这是一种群体水螅，在其整个生命周期中不断产生多能干细胞，并表现出令人印象深刻的再生能力。我们发现 Hydractinia GNL3 在干细胞和生殖系细胞中表达。GNL3 的敲低减少了不同年龄 Hydractinia 幼虫中有丝分裂和 S 期细胞的数量。通过 CRISPR/Cas9 对 Hydractinia GNL3 进行基因组编辑，导致菌落生长率降低、息肉再生能力受损、性腺形态缺陷和精子活力低下。总之，我们的研究表明 GNL3 是一种进化保守的干细胞和生殖系基因，参与 Hydractinia 的细胞增殖、动物生长、再生和有性生殖，并为 GNL3 和干细胞系统的进化提供了新的启示。
布氏锥虫中 RNA–DNA 混合相互作用蛋白的免疫沉淀揭示了保守和新的活性，包括控制抗原变异逃避免疫所需的表面抗原表达
摘要 RNA-DNA 杂交是基因组的表观遗传特征，可提供多种且不断增长的活动范围。通过表征与杂交相互作用的蛋白质，可以了解这些功能，但迄今为止，所有这些分析都集中在哺乳动物身上，这意味着尚不清楚在其他真核生物中是否也发现了类似的 RNA-DNA 杂交相互作用物。非洲锥虫是 Discoba 类群的单细胞真核寄生虫，在核心生物学的几个方面与其哺乳动物宿主存在显著差异。在这里，我们表明 DNA-RNA 杂交免疫沉淀结合质谱法在 T. brucei 哺乳动物和昆虫感染细胞中恢复了 602 个推定的相互作用物，其中一些提供在哺乳动物中也发现的活动，一些提供谱系特异性的活动。我们证明，三种因子（两种假定的解旋酶和一种 RAD51 旁系同源物）的缺失会改变布氏锥虫的核 RNA-DNA 杂交和 DNA 损伤水平。此外，每种因子的缺失都会影响寄生虫抗原变异免疫存活机制的运作。因此，我们的工作揭示了 RNA-DNA 杂交对布氏锥虫生物学的广泛贡献，包括宿主免疫逃避中的新功能以及可能对真核基因组功能至关重要的活动。
通过受体相互作用和正反馈调节Nodal信号传播
摘要 在脊椎动物胚胎发生过程中，胚层由分泌的 Nodal 信号形成图案。在经典模型中，Nodal 通过与由 I/II 型激活素受体 (Acvr) 和辅助受体 Tdgf1 组成的复合物结合来引发信号。然而，目前尚不清楚受体结合是否也会影响 Nodal 本身在胚胎中的分布，并且尚不清楚哪些假定的 Acvr 旁系同源物介导斑马鱼中的 Nodal 信号。在这里，我们表征了三种 I 型 (Acvr1) 和四种 II 型 (Acvr2) 同源物，并表明 - 除 Acvr1c 外 - 所有受体编码转录本都是母体沉积的，并且在斑马鱼胚胎发生过程中存在。我们生成了突变体并将它们与组合吗啉代敲低和 CRISPR F0 敲除 (KO) 方法一起使用以评估化合物的功能丧失表型。我们发现 Acvr2 同源物在形成早期斑马鱼胚胎的过程中，部分冗余地、部分独立于 Nodal 发挥作用，而 I 型受体 Acvr1b-a 和 Acvr1b-b 冗余地充当 Nodal 信号的主要介质。通过结合定量分析和表达操纵，我们发现反馈调节的 I 型受体和辅助受体可以直接影响 Nodal 的扩散和分布，为胚层模式形成过程中 Nodal 信号的空间限制提供了一种机制。
1介导减数分裂双链破裂活动
在第一个减数分裂细胞分裂中摘要，大多数生物体的染色体的适当分离取决于chiasmata，这是源自spo11核酸酶催化的编程双链断裂（DSB）的同源染色体之间的连续性交换。由于DSB会导致生殖细胞无法弥补的损害，而缺乏DSB的染色体也缺乏Chiasmata，因此必须仔细调节DSB的数量既不会太高也不太低。在这里，我们表明，在秀丽隐杆线虫中，减数分裂DSB水平受DSB-1的磷酸调节控制，DSB-1是PP4 PPH-4.1磷酸酶和ATR ATL-1 Kinase的相对活性，DSB-1（酵母SPO11辅助剂REC114）的同源物。PPH-4.1突变体中DSB-1磷酸化的增加与DSB形成的减少相关，而DSB-1磷酸化的预防大大增加了PPH-4.1突变体和野生型背景中的减数分裂DSB的数量。秀丽隐杆线虫及其近亲还具有DSB-1的差异旁系同源物，称为DSB-2，而DSB-2的丢失却可以减少年龄增加的卵母细胞中的DSB形成。我们表明，DSB-1的哲学和灭活形式的比例随着年龄的增长和DSB-2的流失而增加，而不可磷酸化的DSB-1则挽救了DSB-2突变体中DSB的年龄依赖性降低。这些结果表明，DSB-2部分进化以补偿DSB-1通过磷酸化的失活，以维持老年动物的DSB水平。我们的工作表明，PP4 PPH-4.1，ATR ATL-1和DSB-2与DSB-1协同作用，以在整个生殖寿命中促进最佳DSB水平。
分析Alx1的DNA结合特性，Alx1是棘皮动物中骨骼生成的进化保守调节剂
alx1是一种含同源域的转录因子，是棘皮动物中骨骼生成的高度保守调节剂。在海胆中，ALX1在分化胚胎原代间充质细胞（PMC）中起着核心作用，并积极调节这些细胞表达的大多数生物矿化基因的转录。ALX1基因通过重复而产生，并通过41 - 氨基酸基序（D2域）获得了与其旁系同源物（ALX4）不同的骨骼发育功能。alx1和alx4含有谷氨酰胺-50成对型同源域，它们在体外优先与alindromic结合位点相互作用。染色质免疫沉淀测序（CHIP-SEQ）研究表明，ALX1在体内与腔植物和一半位点结合。为了解决这种明显的差异并探索D2结构域的功能，我们使用了与SP-MTMMPB关联的内源性顺式调节模块，SP-MTMMPB是一个编码PMC特定金属蛋白酶的基因，用于分析ALX1的DNA结合特性。我们发现，Alx1在含有一半位点的TAAT上形成了二聚体复合物，该机制与众所周知的二聚体位点上的机制不同。我们使用转基因报告基因测定法分析了一半位点在体内的功能作用，并证明了两个具有部分冗余功能的位点对于SP-MTMMPB CIS-顺式调节模块的PMC特异性活性至关重要。最后，我们表明D2结构域在体外影响了Alx1的DNA结合特性，这表明该基序的免除可能促进了新的转录靶标的获取，并因此是一种新颖的发展功能。
COVID 19
免疫系统不断与病原体诱导的压力作斗争，这通常会以物种特异性的方式导致免疫基因家族的进化膨胀。与单个哺乳动物的pals ortholog相比，PALS基因家族在秀丽隐杆线虫基因组中扩展到39个成员。我们以前的研究表明，该家族的两个成员PALS-22和PALS-25是控制细胞内病原体反应（IPR）的拮抗旁系同源物。IPR是一种保护性转录反应，在两种分子不同的天然细胞内病原体C感染后，它会激活。秀丽隐杆线虫 - 来自微孢子虫门的Orsay病毒和真菌Nematocida parisii。在这项研究中，我们确定了PALS-17的先前未表征的成员，作为新近描述的IPR负面调节剂。PALS-17突变体显示IPR基因表达的组成型上调，对细胞内病原体的免疫力增加以及发育和繁殖受损。我们还发现，另外两个先前未表征的PALS基因PALS-20和PALS-16是IPR的阳性调节剂，在PALS-17的下游作用。这些积极的调节剂逆转了PALS-17对IPR基因表达，免疫力和发育的影响。我们表明，阴性的IPR调节蛋白PALS-17和阳性的IPR调节蛋白PALS-20共定位在肠上皮细胞的顶部和顶部，这是IPR诱导病原体的感染部位。秀丽隐杆线。总而言之，我们的研究表明，来自扩展的PAL基因家族的几个PAL基因作为ON/OFF开关模块的作用，以调节c中自然细胞内病原体之间的生物发育与免疫之间的偏见。
通过对日本稻核孔蛋白基因 OsCPR5.1 进行基因组编辑，而非对 OsCPR5.2 进行基因组编辑，实现对水稻黄斑驳病毒的抗性
水稻黄斑驳病毒 (RYMV) 是导致非洲最严重的水稻疾病之一。RYMV 的管理具有挑战性。遗传抗性是最有效且环境友好的控制方法。隐性抗性基因座 rymv2 (OsCPR5.1) 已在非洲水稻 (O. glaberrima) 中被鉴定，然而，由于跨越障碍，将其渗入 O. sativa ssp. japonica 和 indica 仍然具有挑战性。在这里，我们评估了是否可以使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑两个水稻核孔蛋白同源物 OsCPR5.1 (RYMV2) 和 OsCPR5.2 来将 RYMV 抗性引入粳稻品种 Kitaake。这两个同源物已被证明可以补充拟南芥 atcpr5 突变体的缺陷，表明存在部分冗余。尽管这两个旁系同源物在序列和结构上具有惊人的相似性，但只有 o scpr5.1 功能丧失突变体具有完全抗性，而 oscpr5.2 功能丧失突变体仍然易感，这表明 OsCPR5.1 在 RYMV 易感性中起着特殊作用。值得注意的是，在 OsCPR5.1 的 N 端结构域（预计为非结构化）中存在短的框内缺失或替换的编辑系对 RYMV 高度敏感。与导致植物严重矮化的单个拟南芥 AtCPR5 基因突变相比，oscpr5.1 和 oscpr5.2 单敲除突变体既没有表现出显著的生长缺陷，也没有表明程序性细胞死亡的症状，这可能反映了同工型在其他重要功能方面的功能冗余。对 OsCPR5.1 进行特定编辑，同时保持 OsCPR5.2 活性，为在优良稻种系中产生 RYMV 抗性以及与其他 RYMV 抗性基因或其他性状有效叠加提供了一种有前途的策略。
颗粒水凝胶作为脆性屈服应力流体
小鼠模型代表了研究与人类疾病相关的基因和变体的强大平台。虽然基因组编辑技术提高了模型开发的速率和精度，但在小鼠中预测和安装了模仿本地人类遗传环境的小鼠中特定类型的突变。计算工具可以识别和对齐来自不同物种的直系同源野生型遗传序列；但是，反映人类变体的核苷酸和/或多肽变化效应的等效小鼠变体的预测建模和工程仍然具有挑战性。在这里，我们提出了H2M（人类到鼠标），这是一种计算管道，用于分析人类遗传变异数据以系统地建模并预测等效小鼠变体的功能后果。我们表明，H2M可以使用精确的基因组编辑管道来整合鼠标到人类和旁系同源物变体映射分析分析，以制定针对小鼠中特定变体的模型定制的策略。我们利用这些分析来建立一个包含> 300万型人鼠的等效突变对，以及在计算机设计的基础和主要编辑库中的数据库，以设计4,944个经常性变体对。使用H2M，我们还发现，预测的致病性和免疫原性评分在人鼠变体对之间高度相关，这表明具有相似序列变化效应的变体也可能表现出广泛的种间功能保护。可以在https://human2mouse.com上访问H2M数据库（包括软件包和文档）。总体而言，H2M通过建立一个强大而多功能的计算框架来识别和建模物种之间的同源变体，同时提供关键的实验资源来增强功能遗传学和精确医学应用，从而填补了现场的空白。