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MGC018的临床前开发，Duocarmycin- ...
B7-H3，也称为CD276，是B7免疫调节蛋白家族的成员。B7-H3在许多固体癌症上过表达，包括前列腺癌，肾细胞癌，黑色素瘤，头颈部鳞状细胞癌，非小细胞肺癌和乳腺癌。B7-H3的过表达与疾病的严重程度，复发风险和生存率降低有关。 在本文中，我们报告了MGC018的临床前开发，这是一种针对B7-H3的抗体 - 药物结合物。 MGC018由可切合的连接器 - 杜卡林有效载荷，Valine-Citrulline- seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole（vc- seco-duba）组成药物与抗体比为〜2.7。 MGC018对B7-H3阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，当与B7-H3阳性肿瘤细胞共培养时，旁观者杀死靶阴性肿瘤细胞。 MGC018在乳腺癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的临床前肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性。 此外，观察到抗肿瘤活性朝着患者衍生的异种移植物模型，前列腺，头颈癌显示出B7-H3的异质表达。 重要的是，MGC018反复给药后，MGC018在cynomolgus猴子中表现出良好的药代动力学和安全性。B7-H3的过表达与疾病的严重程度，复发风险和生存率降低有关。在本文中，我们报告了MGC018的临床前开发，这是一种针对B7-H3的抗体 - 药物结合物。MGC018由可切合的连接器 - 杜卡林有效载荷，Valine-Citrulline- seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole（vc- seco-duba）组成药物与抗体比为〜2.7。MGC018对B7-H3阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，当与B7-H3阳性肿瘤细胞共培养时，旁观者杀死靶阴性肿瘤细胞。MGC018在乳腺癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的临床前肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性。此外，观察到抗肿瘤活性朝着患者衍生的异种移植物模型，前列腺，头颈癌显示出B7-H3的异质表达。重要的是，MGC018反复给药后，MGC018在cynomolgus猴子中表现出良好的药代动力学和安全性。用MGC018观察到的抗肿瘤活性以及正面安全性提供了潜在有利的治疗指数的证据，并支持MGC018的持续开发用于治疗固体癌症。
IP-900E IP-900D IP-900IID 硬件用户指南 - 富士通
本手册的操作 本手册包含有关 IP-900E/IP-900D/IP-900IID 安全使用的重要信息。操作本设备前，请仔细阅读。确保本设备的用户已仔细阅读并理解本手册中包含的所有安全预防措施。将本手册放在安全方便的地方，以便快速参考。富士通尽一切努力防止用户和旁观者受伤并防止财产损失。为确保您和旁观者不受伤害，并防止本设备本身受损，请务必按照手册中的说明使用本设备。以下注意事项仅适用于美国用户。IP-900E/IP-900D/IP-900IID 已经过测试，符合 FCC 规则第 15 部分对 A 类数字设备的限制。这些限制旨在为设备在商业环境中运行时提供合理的保护，防止有害干扰。本设备会产生、使用并辐射射频能量，如果不按照说明手册进行安装和使用，可能会对无线电通信造成有害干扰。在住宅区操作本设备可能会造成有害干扰，在这种情况下，用户需要自行承担纠正干扰的费用。以下声明仅适用于加拿大用户。本 A 类数字设备符合加拿大干扰设备法规的所有要求。以下声明仅适用于欧盟 (EU) 用户。本产品为电磁干扰 (EMI) 标准的 A 类产品。在家庭环境中，本产品可能会造成无线电干扰，在这种情况下，用户可能需要采取适当措施。本手册包含受日本《外汇和对外贸易管理法》管制的技术。根据上述法律，未经相关政府部门授权，不得出口（或再出口）本手册或其部分。IP-900E/IP-900D/IP-900IID 的设计和制造用于办公室工作、个人设备和家用电器等标准应用。考虑将本产品用于关键任务应用的客户必须事先采取安全保障措施。此外，在开始此类专业用途之前，请咨询我们的销售代表。本产品不适用于对可靠性要求特别高、相关安全等级得不到保证或故障或操作失误可能威胁生命或造成人身伤害（以下称为“关键任务”用途）的特殊用途（如原子能设施中的核反应堆控制、航空航天系统、空中交通管制、公共交通系统的运行控制、生命支持医疗设备以及武器设施中的导弹发射控制）。
第56届中西部学生生物医学研究论坛
背景，意义和假设：沙眼衣原体（CTR）是一种强制性细胞内病原体，是细菌性传播感染（STI）的主要原因。尽管通常无症状，但感染可能会发展为上等生殖道，并可能导致严重的生殖健康后遗症，例如骨盆炎性疾病，异位妊娠，甚至不育（如果未经治疗）。全国有160万例案件，直接终身费用超过6.9亿美元，CTR被认为是主要的公共卫生负担。一些人自发清除感染，这些感染归因于宿主的适应性免疫。然而，研究还表明，感染可能会持续存在，并重新感染表明长期保护性免疫充其量是部分部分。尽管对CTR感染的适应性免疫反应已充分表征，但主动感染如何影响宿主的先天免疫力，尤其是在CTR-上皮界面上仍未开发。此外，通常会忽略存在未感染的旁观者细胞的宫颈上皮感染期间宿主反应的表征，而不是使用完全感染的上皮单层感染模型，其中在单个时间点感染后在单个时间点收集样品。这进一步强调了在感染过程中调查跨多个时间点的宿主反应的需求，这可能对CTR存活和扩散有影响。宫颈上皮位于CTR -HOST相互作用的中心，因为它是感染的主要部位。可溶性因子在内，包括干扰素（IFN）在感染微环境中产生丰富的。上皮相关的IFN（例如IFNβ和IFNλ）以自分泌和旁分泌方式通过JAK-STAT途径驱动IFN刺激的基因（ISGS）的表达。由于大多数ISG是推定的抗菌剂，因此累积上皮反应通常是抗菌剂，有助于病原体限制。因此，感染上皮细胞中的细胞因子信号传导通常是颠覆病原体的目标。我们最近表明，CTR可以抑制完全感染的上皮单层的上皮IFN反应。这与该领域所谓的CTR上皮宿主免疫生物学相反，通常被视为促炎性。为了调和观察到的减毒上皮IFN与当前炎症性CTR上皮相互作用的概念，我们假设旁观者细胞对于塑造细胞因子环境至关重要，并且在塑造上皮IFN反应的失调可能对CTRENSINCAINS产生导致的影响。
MAN_1815上的1815-11815在手册上MAN_1815上的1815-11815在手册上
谨慎的操作员是最好的操作员。安全对于制造商来说是最重要的，对于所有者/操作员来说也应该如此。大多数事故都可以通过注意您的设备、周围环境并遵守某些预防措施来避免。本手册的第一部分包括安全信息列表，如果遵循这些信息，将有助于保护操作员和旁观者免受伤害或死亡。在组装、操作或维修本设备之前，请阅读并理解这些安全信息。本设备只能由阅读过手册、负责任且受过培训并知道如何负责任地操作的人员操作。安全警报符号与信号词的组合（如下所示）在本手册中以及附在设备上的标牌上使用。安全警报符号表示：“注意！提高警惕！您的安全受到影响！”符号和信号词旨在警告所有者/操作员操作本设备时即将发生的危险和可能面临的伤害程度。采取所有常规安全工作预防措施，最重要的是——记住安全取决于您。只有您才能防止不安全做法造成的死亡或严重伤害。表示危险情况，如果不避免，将导致死亡或非常严重的伤害。
利用环状向导 RNA 募集内源性 ADAR，实现高效的体内和体外 RNA 编辑
使用外源性向导 RNA 招募内源性腺苷脱氨酶来编辑细胞 RNA 是一种有前途的治疗策略，但使用当前的向导 RNA 设计，编辑效率和持久性仍然很低。我们设计了环状 ADAR 招募向导 RNA (cadRNA)，以实现更高效的可编程 A-to-I RNA 编辑，而无需同时递送任何外源性蛋白质。使用这些 cadRNA，我们观察到在多个位点和细胞系中，在 RNA 的非翻译区和编码区中，都有稳健而持久的 RNA 编辑，并且具有高转录组特异性。此外，我们通过在反义域中整合散布的环路来增加靶腺苷的转录水平特异性，从而减少旁观者编辑。通过腺相关病毒在体内递送 cadRNA，可使 C57BL/6J 小鼠肝脏中的 mPCSK9 转录本实现 53% 的 RNA 编辑，并使 IDUA-W392X 小鼠 I 型黏多糖贮积症模型中的琥珀色无义突变实现 12% 的 UAG-UGG RNA 校正
Leidos 对记录问题 (“QFR”) 的答复
2022 年 11 月，Leidos 在 Ice 上发起了一项沟通活动，鼓励受害者、旁观者和目击者举报所有事件。该活动包括电子邮件、在公共区域发布信息以及管理人员向计划参与者不断发送消息，以确定 ASC 员工可用的所有报告途径。Leidos 还从非 ASC 利益相关者那里收集了有关报告途径的信息，并在计划/站点内部网上发布了这些信息，并在电子邮件中提供了这些信息并将其发布在站点/船只/办公室中。此外，NSF 提供了一种新资源（ASC 计划的受害者倡导者），这又提供了另一种报告途径（请注意，Leidos 无权访问向倡导者提交的任何报告）。受害者倡导者的联系信息已在内部网上、电子邮件通信中、在站点/船只/办公室上发布并在会议上口头传达。此外，我们还更新了我们的无骚扰操作程序，其中包括流程报告流程图，以使报告流程和后续步骤对所有计划参与者透明。
CD34+ ...
我们的HB G-Makassar直接编辑策略显示了电穿孔后CD34 +细胞的单个碱基的高编辑效率，这是通过红细胞分化持续的。我们证明，在较高的编辑效率下，可以通过将HBS球蛋白水平降低到<15％，并且降低了暴露于低氧条件的细胞的体外疾病，可以实现高双重编辑。通过对纯化的重组Makassar蛋白的全面评估，我们能够证明正常的生化和生物物理特性，与Makassar Globin一致，与正常的血红蛋白功能兼容。我们进一步证明了麦卡萨球蛋白不会在体外聚合，并且共表达的麦卡萨尔球蛋白和镰状球蛋白具有类似于镰状性状细胞的特性。最后，我们脱离了某种低频，非同义旁观者的编辑，该编辑由目标基础编辑产生。再加上自体干细胞移植，将病因镰状细胞突变直接编辑为天然发生的，无症状的HB G-makassar是SCD患者的有希望的新治疗范式。
同种异体启动作为一种通用抗病毒疫苗
摘要背景：我们提出了一种新颖的同种启动方法的原理，该方法可作为通用抗病毒疫苗为老年人服务，并有助于重塑衰老的免疫系统，以逆转免疫衰老和炎症。这种方法有可能保护最脆弱的人群免受疾病侵害，并为社会带来不可估量的经济效益。建议对健康的老年人进行同种启动，以提供普遍保护，防止任何类型的病毒感染进展，包括防止当前爆发的 COVID-19 感染进展，以及致病 SARS-CoV-2 病毒的任何未来变体或下一个“疾病 X”。同种启动是 COVID-19 大流行的替代方法，如果引发中和抗体保护的疫苗接种策略失败或无法保护脆弱的老年人群，它可以提供后备方案。同种启动是使用激活的、故意错配的、体外分化和扩增的活 Th1 样细胞 (AlloStim ® ) 进行的，这些细胞来自目前在临床上用作实验性癌症疫苗的健康供体。多次皮内注射 AlloStim ® 可使循环中的同种异体特异性 Th1/CTL 记忆细胞滴度占主导地位，从而取代老化免疫系统中衰竭的记忆细胞的主导地位。遇到病毒后，同种异体特异性记忆细胞的旁观者激活会立即释放 IFN- ϒ ，从而形成“抗病毒状态”，旁观者激活先天细胞效应细胞并激活交叉反应性同种异体特异性 CTL。以这种方式，同种异体特异性 Th1/CTL 的非特异性激活会引发一系列空间和时间免疫事件，从而限制早期病毒滴度。在 IFN- ϒ 的背景下，裂解的病毒感染细胞会释放内源性热休克蛋白 (HSP) 和 DAMP，为原位疫苗接种创造条件，从而产生病毒特异性 Th1/CTL 免疫。这些病毒特异性 Th1/CTL 提供杀菌免疫和记忆，以防止疾病复发，同时增加循环中能够对下一次病毒遭遇作出反应的 Th1/CTL 池。结论：同种异体启动有可能提供针对病毒性疾病的普遍保护，并且是一种逆转免疫衰老和反调节慢性炎症（炎症老化）的策略。同种异体启动可用作抗病毒疫苗的佐剂，并可作为未知生物威胁和生物经济恐怖主义的对策。关键词：COVID-19、免疫衰老、炎症老化、细胞疗法、免疫疗法、疫苗
新闻通讯
除颤器捐赠为了纪念安德鲁·塞塔拉马耶（Andrew Sitaramayya）本学期，我们兑现了我们以前的一位学生和圣约翰·新南威尔士州（St John John NSW）员工安德鲁·塞塔拉马耶（Andrew Sitaramayya）的记忆。2022年9月，安德鲁在walking狗时遭受了心脏骤停。尽管现场旁观者和卫生专业人员做出了努力，但安德鲁仍无法复活。在纪念和庆祝安德鲁的生活和致力于帮助他人的承诺中，他的妻子玛丽亚筹集了超过24,000美元，这已经用于将新南威尔士州的12所学校配备与圣约翰救护车埃德斯（St John John Ambulance Aeds）。我们很荣幸接待玛丽亚，她的女儿米凯拉（Mikayla）和圣约翰救护车（St John Ambulance），这是第一家获得Heardfelt仪式的AED捐赠的学校。我为参与这个感人时期的学生感到骄傲，由于捐款，学校获得了一些出色的媒体曝光。
TP53突变介导的癌症免疫逃避
摘要：p53中的突变是癌症发育中最常见的事件，也是由于逃避凋亡级联而引起的癌症治疗抗性的主要原因。除了化学疗法和辐射疗法之外，越来越多的证据表明，p53-突变肿瘤对广泛的免疫疗法具有抵抗力，例如免疫检查点抑制剂，嵌合抗原受体（CAR）T和血肿干细胞移植（HSCT）。这突出了p53突变在驱动肿瘤细胞免疫逃避的作用。在这篇综述中，我们首先总结了最近的研究揭示了p53突变肿瘤逃避T细胞，天然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞的免疫监测的机制。然后，我们回顾了这些突变肿瘤细胞如何重塑肿瘤Mi-Croenvironment（TME），调节旁观者细胞，例如巨噬细胞，中性粒细胞和调节性T（Treg）细胞（Treg）细胞以促进免疫抑制。此外，我们回顾了指示与p53损失或突变相关的免疫逃避的临床观察结果。最后，我们讨论了增强p53野生型（WT）或突变肿瘤中免疫反应的治疗策略。