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超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展*
免疫检查点分子阻断剂 （ immune checkpoint blockade ， ICB ） 是肿瘤免疫治疗的有效策略之一 ， 其中靶向程序 性死亡受体 -1 （ programmed death receptor-1 ， PD-1 ） / 程 序性死亡配体 -1 （ programmed death-ligand 1 ， PD-L1 ） 的单克隆抗体主要在 TME 中发挥调节免疫细胞功能 的作用。 CD8 + T 细胞是抗肿瘤反应中极具破坏性的 免疫效应细胞群 ， 其浸润到 TME 的密度是影响免疫 检查点阻断治疗结果的预测指标 [ 18 ] 。研究表明 ， PD- 1/PD-L1 检查点抑制剂与化疗药物联合使用是治疗晚 期非小细胞肺癌的有效方法 ， 然而其在肝癌 、 前列腺 癌等实体肿瘤中效果并不理想 [ 19 ] 。为了增强 PD-L1 抗体免疫治疗疗效 ， Li 等 [ 20 ] 开发了一种偶联抗 PD- L1 单克隆抗体和负载多西紫杉醇 （ docetaxel ， DTX ） 多 功能微泡系统 ， 联合超声空化效应增加肿瘤细胞的凋 亡率和 G2-M 阻滞率 ， 还可以通过促进 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞的增殖 、 降低细胞因子 VEGF 和 TGF-β 的水平来增强抗肿瘤作用。为了提高 PD-L1 抗体在 肝癌中的治疗效果 ， Liu 等 [ 21 ] 设计了一种携带 PD-L1 抗体和二氢卟吩 e6 （ chlorin e6 ， Ce6 ） 的靶向纳米药物 递送系统 ， 该类靶向纳泡可通过 PD-L1 抗体主动靶向 作用 ， 促进 Ce6 在肿瘤部位的聚集与释放 ， 并通过超 声介导 Ce6 声敏效应促进肿瘤细胞凋亡 、 诱导肿瘤细 胞发生免疫原性死亡 ， 同时通过 PD-L1 抗体对 PD- 1/PD-L1 信号通路的阻断促进 CD8 + T 在肿瘤组织中 浸润 ， 两者协同发挥抗肿瘤免疫反应。为了增强肿瘤 内部免疫细胞渗透 ， Wang 等 [ 22 ] 提出一种将 PD-L1 靶 向的 IL-15 mRNA 纳米疗法和 UTMD 结合的治疗策 略 ， 通过声孔效应特异性地将 IL-15mRNA 转染到肿 瘤细胞中 ， 激活 IL-15 相关的免疫效应细胞 ， 同时阻 断 PD-1/PD-L1 通路 、 诱导免疫原性死亡进而启动强 大的全身免疫反应。 3.3 超声联合载药微泡调节 TME 免疫抑制状态
关于明显策略的计算特性——......
接下来，我们为 SP 和 OSP 问题的复杂性建立上限。当选择规则不是策略证明时，可以通过为一个代理提供类型配置文件和可获利偏差来证明这一点。这种证明可以在多项式时间内进行检查，因此具有电路输入的 SP 决策问题属于共同 NP 。具有电路输入的 OSP 问题是否属于共同 NP ？也就是说，当给定选择规则不存在 OSP 机制时，是否总能快速证明不存在？我们通过利用先前开发的 O-dag 结构来证明这一点。我们发现，当且仅当其 O-dag 的某个非单例顶点没有子节点时，选择规则不存在 OSP 机制。因此，可以通过展示这样的顶点并证明它没有子节点来证明 OSP 问题不存在 -实例，这可以在多项式时间内完成。上述结果表明 SP 和 OSP 问题在电路输入下是共同 NP 完全的。也就是说，它们与共同 NP 中最难的问题一样难，但不会比它们更难。这意味着任何一个问题都可以在多项式时间内归结为另一个问题。总之，我们的结果表明，尽管考虑扩展形式会带来明显的障碍，但决定选择规则是否具有相应的 SP 机制或 OSP 机制同样复杂。有了表输入，人们可以在多项式时间内决定 OSP 问题并构建机制。有了电路输入，当所需的机制不存在时，总会有一个简短的断言证明。
肢体明显运动感知
肢体明显的运动感知（灯）是指一个移动肢体的虚幻视觉感知，观察两张迅速交替的照片，描绘了两个不同的姿势。快速刺激发作异步（SOA）诱导了对物理上不可能运动的视觉引导感。缓慢的肥皂会引起对身体可能运动的感知。根据灯的运动理论，后者的感知取决于观察者的感觉运动表示。在这里，我们通过在两个灯泡任务期间对人体的感觉rimotor态进行中央（研究1）和外围（研究2）操纵进行了中央（研究1）和外周（研究2）操纵。在受试者设计的研究之间的第一个假基因控制的经颅直流刺激中，我们观察到，通过阴极刺激偏置偏置的灯光降低了左感觉运动皮层活性的降低，朝着对慢速SOAS刺激对的物理上不可能运动的视觉感知感知。在第二个在线内部主体内设计的研究中，我们两次测试了三个参与者小组：（1）具有后肢截肢的人，无论是穿着还是不佩戴假体（2）患有身体正直dysphoria的人（即，渴望在健康的腿部置于正常的位置或绑定的脚上的截肢或绑定的不满意的腿（愿意截肢）（渴望），或者是模仿的腿部（供不应求的腿）; （3）坐在正常位置或坐在他们的腿上时，身体健全的人。我们发现，有截肢和健壮的参与者的个体的瞬时感觉运动状态对灯的影响至关重要，但在投标个体中却没有。总的来说，这两项研究的结果证实了灯的运动理论。
有条件豁免的明显违规例外
摘要 ：只要侵犯的权利没有明确确立，有条件豁免权就可以保护政府官员免于因自由裁量行为而受到民事诉讼。当每一位理性的官员都能根据先例理解一项权利时，该权利即被视为确立，无可争议，只有明显无能的人才会被追究责任。因此，即使某一行为侵犯了某人的公民权利，法院也可能因缺乏事实上可比的先例而拒绝救济。然而，2020 年，最高法院表示不信任在某些情况下过度依赖先例。在 Taylor v. Riojas 一案中，法院裁定，无论判例如何，只要指控提出了“极端情况”和“恶劣事实”，监狱官员就侵犯了被监禁个人明确确立的权利。因此，泰勒阐明了在提出极端情况和恶劣事实的案件中，克服有条件豁免权的通常要求（显示事实上可比的先例）的例外情况。
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明显危险原则 - Triodyne, Inc.
triodyne.com › SAFETY~1 PDF 1992 年 9 月 20 日 — 1992 年 9 月 20 日及其与可靠性、预防性维护...板和飞机驾驶舱面板...的关系 数字显示器：辐射计数器
明显不合理设计的绝对责任
能力诉讼。出于社会政策考虑，法官不得不对第 402A 条的措辞进行调整，以适应那些声称因使用有缺陷的产品而受到伤害的诉讼当事人提起的诉讼。因此，尽管第 402A 条仍然是当代产品责任理论的根源，但它与现代情况的相关性却稳步下降。6 因此，A.L.I. 选择以美国产品责任法的重述作为其新《侵权法重述》的开篇。7 1992 年 5 月，该研究所正式启动该项目，任命亨德森教授和特维斯基教授为《侵权法重述（第三版）》产品责任章节的联合报告人。8 从那时起，联合报告人发布了第一章的两个临时草案和一系列中间草案，涵盖了制造商责任的基础和基于用户不当行为的积极辩护。9
年龄和绩效状态 - 明显影响 -
治疗五分之一的患者（105/623; 17％）没有接受治疗。518/623患者（83％）至少接受了一条治疗，其中159（30％），208（40％）和151（30％）分别<65、65-75和> 75年。硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）和硼替佐米/Melphalan/泼尼松（VMP）分别是最常见的第一线疗法，分别为30％和21％。343/518（66％）患者未接受自体干细胞移植（自动-SCT）。Lenalidomide/地塞米松（RD）是那些未接受自动SCT的人最常见的（40％）第二行治疗。平均患者接受了2种治疗线的中位数（范围1-11）。年龄，<65、65-75和> 75年，对治疗线的数量没有任何影响，即2（1-11），2（1-8）和2（1-8）。同种异体干细胞移植（Allo-SCT）被给4例患者，为3 RD（n = 2），第五或第八疗法。在三种或更多的治疗线后，施用了诸如达拉图珠单抗，elotuzumab，carfilzomib和pomalidomide之类的新药物。在补充图1a中显示了针对没有自动SCT的患者的前四种疗法概述。