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曲美替尼与羟氯喹联合使用或……
摘要背景胰腺癌 (PDAC) 的临床前模型表明 MEK 和自噬信号联合抑制以及 MEK 和 CDK4/6 通路靶向具有协同作用。一些病例报告表明，曲美替尼和羟氯喹 (HCQ) 联合用于 KRAS 突变型 PDAC 患者或曲美替尼与 CDK4/6 抑制剂联合用于 KRAS 和 CDKN2A/B 改变患者具有临床活性。然而，缺乏来自临床试验的前瞻性数据。在这里，我们旨在提供有关在专门的精准肿瘤学计划中使用这些实验方案的临床证据。方法在此回顾性病例系列中，在德国 11 个参与的癌症中心回顾性地确定了接受曲美替尼/HCQ (THCQ) 或曲美替尼/哌柏西利 (TP) 的 PDAC 患者。结果总体而言，确定了 34 名患者。19 名患者接受 THCQ，15 名患者接受 TP。在接受 THCQ 治疗的患者中，中位治疗持续时间为 46 天，中位无进展生存期 (PFS) 为 52 天，中位总生存期 (OS) 为 68 天。在 THCQ 亚组中，所有可评估反应的患者（13/19）在 100 天内均出现疾病进展 (PD)。在 TP 亚组中，中位治疗持续时间为 60 天，中位 PFS 为 56 天，中位 OS 为 195 天。在 TP 亚组中，15 名患者中有 9 名可评估反应，其中 9 名患者显示部分缓解 (PR)，而 9 名患者为 PD。一名患者在 TP 治疗下尽管出现进展但仍获得临床益处。结论 THCQ 和 TP 对携带 KRAS 突变或 MAPK/CDKN2A/B 改变的晚期 PDAC 患者无效。
罗格列酮和曲米替尼在肌肉浸润性膀胱癌的小鼠模型中表现出有效的抗肿瘤活性
肌肉浸润性膀胱癌（BC）可以分为2个主要亚组 - 基底/鳞状（BASQ）肿瘤和腔肿瘤。由于PPARG在BASQ肿瘤中的表达低或无法检测到，因此我们在BASQ BC的小鼠模型中测试了PPARG激动剂Rosiglita-Zone Zone的作用。我们发现，罗格列酮在用罗格列酮加曲米替尼治疗（MEK抑制剂）时会降低增殖，从而诱导凋亡并在1个月后诱导肿瘤量减少91％。罗格列酮和曲米尼还诱导了从BASQ到肿瘤中的腔分化的转变，我们的分析表明，这是类黄纳生信号传导介导的，那一途径是驱动腔内分化程序的途径。我们的数据表明，均经FDA批准的罗格列酮，Trametinib和类维生素类动物可能在患者的BASQ肿瘤中具有临床活性。
Olumiant（巴瑞替尼）
概述 OLUMIANT ®（巴瑞替尼）是一种 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂疗法反应不足的中度至重度类风湿性关节炎成人患者。OLUMIANT 抑制 JAK，这是一种细胞内酶，可在细胞膜上传递信号，影响造血和免疫细胞功能的细胞过程。OLUMIANT 的推荐剂量为每日一次 2 毫克。OLUMIANT 可用作单一疗法或与甲氨蝶呤或其他非生物抗风湿病药物 (DMARD) 联合使用。不建议将 OLUMIANT 与其他 JAK 抑制剂、生物 DMARD 或强效免疫抑制剂一起使用。 2 毫克剂量 OLUMIANT 的批准包含了 RA- BEACON 研究的数据，该研究涉及 527 名对一种或多种 TNF 抑制剂疗法反应不足的患者。研究结果显示，在第 12 周，接受 Olumiant 治疗的患者的 ACR20 反应率明显高于接受安慰剂治疗的患者（分别为 49% 和 27%）。 政策声明 此政策涉及 Olumiant 的使用。建议事先授权 Olumiant 的药房福利承保。建议对符合所提供诊断的标准和初始/扩展批准中的承保条件的人进行批准。不建议批准的条件列于推荐的授权标准之后。对于本政策中未列出的用途的请求，将根据具体情况审查其疗效证据和医疗必要性。由于评估和诊断接受 Olumiant 治疗的患者需要专业技能，并且需要监测不良事件和长期疗效，因此初步批准要求 Olumiant 由专门治疗所治疗疾病的医生开具或咨询。所有初始治疗的批准均在下述初始批准期限内提供；如果允许重新授权，则需要对治疗有反应才能继续治疗，除非下文另有说明。Olumiant 受药房福利下的炎症性疾病护理价值计划的约束。所有关于使用 Olumiant 治疗 COVID-19 和/或与 COVID-19 相关的细胞因子释放综合征的审核都将转发给医学主任。推荐的授权标准建议符合以下标准的人使用 Olumiant：
基于硅胶的发现，使用药效团筛查，分子对接和MD模拟研究的策略 神经元 - 胶体传播中的外泌体 一种基于模糊的逻辑计算方法，用于重新利用Covid-19 靶向缺氧诱导因子1α通过调节乳房can中的肿瘤微环境 制造介孔二氧化硅纳米颗粒，以靶向糖替尼向卵巢癌细胞靶向递送
摘要简介：这项研究的主要目的是确定开发有效KEAP1抑制剂的潜在潜在客户。方法：在当前的研究文章中，已采用了硅内方法来发现潜在的KEAP1抑制剂。3D-QSAR是使用具有IC 50的KEAP1抑制剂的Chembl数据库生成的。选择了最好的药理，以筛选三个不同的文库，即Asinex，Minimaybridge和锌。从数据库中筛选的分子通过可药物性规则和分子对接研究过滤。对接研究后获得的最佳结合分子通过二利方法对测定物理化学性质进行毒性进行。通过分子动态模拟，研究了最佳的命中以在KEAP1腔中进行稳定。结果：分别对不同数据库进行虚拟筛选，并获得了三个导线。这些铅分子asinex 508，minimaybridgehts_01719和锌0000952883在KEAP1腔中显示出最好的结合。铅的结合复合物的分子动态模拟支持对接分析。铅（Asinex 508，minimaybridgehts_01719和锌0000952883）在100 NS模拟的KEAP1结合腔中稳定，平均RMSD值分别为0.100、0.114和0.106 Nm。结论：这项研究提出了三个铅分子作为基于高吞吐量筛查，对接和MD模拟研究的潜在KEAP1抑制剂。这些HIT分子可用于进一步设计和开发KEAP1抑制剂。这项研究提供了用于发现新型KEAP1抑制剂的初步数据。它为药物化学家打开了新的途径，以探索针对KEAP1-NRF2途径的抗氧化剂刺激分子。
1 线布加替尼治疗后 2 线 ALK TKI 治疗的真实结果 ...
• 间变性淋巴瘤激酶阳性 (ALK+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有 NSCLC 病例的 5%。1,2 • ALK + NSCLC 的靶向治疗包括第一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 克唑替尼，以及包括布格替尼在内的下一代 ALK TKI。3 • 在 III 期 ALTA-1L 试验中，布格替尼作为 ALK + NSCLC 患者的一线 (1L) 治疗表现出优于克唑替尼的临床疗效。4 • 一项回顾性、非干预性跨国研究先前报告了 1L 布格替尼后的真实世界结果，结果显示，接受 1L 布格替尼治疗，随后接受 ALK TKI 治疗的患者获得了长期的临床益处。 5 • 本分析评估了其他亚组，包括在 ALTA-1L 试验中停用 1L 布格替尼后按对 1L 布格替尼的反应分层的亚组。
奥希替尼和沃利替尼的组合作为EGFR和MET受体的分子抑制剂，可以选择提供最大的有效性和
沃利替尼是一种小分子、强效、高选择性 MET 酪氨酸激酶 (c-MET) 抑制剂 (7)。Jones 等人致力于开发一种药代动力学和药效学模型，以期将磷酸化 MET (pMET) 的抑制与沃利替尼的抗肿瘤活性联系起来 (8)。治疗 28 天后评估了肿瘤细胞中的 pMET 变化和肿瘤生长抑制 (TGI)。在剂量高达 30 mg/kg 时，观察到药物活性线性增加，但在较高剂量下，药物活性高于比例，药物消除时间延长。沃利替尼表现出快速（几乎没有延迟地观察到 pMET 抑制）高剂量依赖性抗癌活性和给药方案 - 每日服用较低剂量比效果较差的间歇方案更有效，在间歇方案中，药物以较高剂量服用 2 天，间隔 5 天，或服用 4 天，间隔 3 天。研究还表明，需要长期 pMET 抑制 >90% 才能实现 TGI 和随后的消退。
维姆塞替尼用于治疗腱鞘巨细胞瘤
Vimseltinib (DCC-3014) 是一种强效且高度选择性的集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 开关控制激酶抑制剂，可与开关口袋区域结合。2,3 在 TGCT 中，CSF1 基因表达异常，高水平的 CSF1 基因会驱动肿瘤肿块的扩张。4 Vimseltinib 与 CSF1R 受体结合可降低 CSF1 的作用，从而减少肿瘤生长和疾病症状。5,6 Vimseltinib 正处于临床开发阶段，用于治疗无法通过手术切除肿瘤的成人 TGCT 患者。在 III 期临床试验 (MOTION, NCT05059262) 中，参与者在第一部分每周两次口服 30 毫克 vimseltinib，共 24 周，然后在第二部分每周两次口服 30 毫克，这是长期开放标签治疗阶段。1
结合达沙替尼和槲皮素的鼻溶疗法通过促进促抗代谢介体的释放
。cc-by-nc 4.0国际许可（未获得同行评审证明），他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年6月12日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.08.574644 doi：Biorxiv Preprint
卡博替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌的 3 期 COSMIC-311 试验的群体药代动力学和暴露反应分析
摘要背景与目的在美国，卡博替尼被批准用于治疗年龄≥12岁的放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者，这些患者在接受血管内皮生长因子 (VEGFR) 靶向治疗后病情出现进展，这是基于 III 期 COSMIC-311 试验，该试验评估了卡博替尼 60 mg/天与安慰剂的疗效。对于成人和年龄≥12 岁且体表面积 (BSA) ≥1.2 m 2 的儿童患者，批准剂量为 60 mg/天，对于年龄≥12 岁且 BSA < 1.2 m 2 的儿童患者，批准剂量为 40 mg/天。本报告描述了 COSMIC-311 的群体药代动力学 (PopPK) 和暴露-反应分析。方法使用来自 COSMIC-311 和其他 6 项卡博替尼研究的浓度-时间数据建立 PopPK 模型。最终的 (完整的) PopPK 模型用于模拟性别、体重、种族和患者人群的影响。对于暴露-反应分析，构建了来自 COSMIC-311 的数据集，用于无进展生存期 (PFS) 和安全性终点的事件发生时间分析。结果 PopPK 分析包括来自 1745 名患者和健康志愿者的 4746 个卡博替尼 PK 样本。体重对卡博替尼暴露量的影响很小，但体重增加与表观分布容积增加有关。根据基于模型的模拟，体重 < 40 公斤的青少年在卡博替尼 60 毫克/天稳态下的最大血浆浓度高于成年人。体重 < 40 公斤的青少年的异速缩放模拟显示，与接受相同剂量的成年人相比，60 毫克/天的暴露量更高，而体重 < 40 公斤的青少年 40 毫克/天的暴露量与成年人 60 毫克/天的暴露量相似。暴露-反应分析包括 115 名患者。PFS 或剂量调整与卡博替尼暴露之间没有明确的关系。卡博替尼暴露与高血压 (≥ 3 级) 和疲劳/乏力 (≥ 3 级) 之间存在统计学上显着的关系。结论这些结果支持 COSMIC-311 中实施的给药策略和基于 BSA 的青少年标签建议。应根据指示减少卡博替尼剂量以控制不良事件。