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World File Search System杀伤作用
具有荧光跟踪的双功能纳米螺旋体及其对肝细胞癌细胞的靶向杀伤作用
最近，针对性的纳米壳的设计用于癌症化学疗法提供了另一种方法。一方面可以通过使用药物包裹的纳米颗粒来拉长血液循环时间并改善肿瘤药物内疏水性药物的生物利用度。另一方面，它可以通过将药物封装的纳米颗粒与靶向配体连接在一起，从而促进肿瘤药物的递送。5,6 These nanovehicles are o en made from macromo- lecular materials such as poly(lactide- co -glycolide) (PLGA), chi- tosan and poly-hydroxyethyl methacrylate/stearic acid, forming dendrimer, liposomes, 7,8 polymers 9 and inorganic nano- particles.10中的壳聚糖（CS）是通过脱乙酰化获得的阳离子自然多糖，是地球上第二大最丰富的生物聚合物损失。11,12 Cs也被称为有希望的生物材料，因为它的生物降解性，无毒性，生物相容性和免疫性。13 - 15但是，CS的水分溶解度差会限制其在药物输送中的应用。16在我们先前的研究中，低分子量的两亲性寡核酸壳可自我组装成水中的纳米细胞，已合成
全基因组筛选确定了治疗索拉非尼耐药性肝细胞癌的新靶点
浙江大学医学院附属邵逸夫医院普通外科蔡秀军课题组领导的研究通过CRISPR/cas9系统对索拉非尼治疗下的肝癌细胞（HepG2）全基因组进行筛选，筛选出了在索拉非尼耐药中占主导地位的基因：KEAP1。KEAP1调控的下游分子Nrf2是细胞抵抗活性氧（ROS）的重要分子。本研究首先通过KEAP1/Nrf2基因编辑检测索拉非尼在肝癌细胞中的IC 50 等大量功能性实验，验证了KEAP1-Nrf2轴在索拉非尼耐药中的作用。本研究发现一种名为ML385的特异性Nrf2小分子抑制剂在体内和体外均能增强索拉非尼的杀伤作用。
调节性 T 细胞的 CoRESTed 发育
Treg 发育和功能的表观遗传图景免疫调节 Treg 是一种 CD4 + T 细胞亚群，对于维持器官稳态和抑制免疫病理学至关重要 (1, 2)。FOXP3 转录因子决定了 Treg 的身份和抑制功能。值得注意的是，携带 Foxp3 基因突变的小鼠表现出头皮屑表型，在出生后约 4 周死于多器官淋巴增生性炎症 (3)。人类 FOXP3 基因的功能丧失突变会导致自身免疫综合征免疫失调、多发性内分泌病、X 连锁肠病 (IPEX) (4)。Treg 功能障碍也是器官移植排斥和常见自身免疫综合征（包括系统性红斑狼疮和系统性硬化症）的发病机制之一 (5, 6)。相反，癌症免疫疗法试图抑制Treg抑制功能，以不检查效应T细胞介导的恶性细胞杀伤作用（7）。允许的表观遗传环境严格调节淋巴细胞特异性
应用癌细胞药物反应双相数学模型制定针对三阴性乳腺癌细胞的强效协同靶向药物组合
摘要：三阴性乳腺癌是一组异质性乳腺癌，其雌激素受体、孕激素受体和 ErbB2 在免疫组织化学上呈阴性（由于缺失或扩增不足）。目前尚未发现这种类型癌症的主要增殖驱动因素，并且缺乏有效的靶向治疗。在本研究中，我们假设三阴性乳腺癌细胞是多驱动癌细胞，并评估了一种双相数学模型，用于识别多驱动癌细胞的有效协同药物组合。在广泛的浓度范围内确定了两种三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 对一组靶向治疗药物的反应。通过双相数学模型对药物反应的分析表明，这两种细胞系确实依赖于多种驱动因素，并且单个驱动因素的抑制剂会引起双相反应：低 nM 浓度下靶向特异性部分抑制，μM 浓度下脱靶毒性。我们进一步证明，针对每个驱动因素的药物组合可产生强效、协同和细胞特异性的细胞杀伤作用。对单个药物和药物组合对信号通路的影响的免疫印迹分析支持了上述结论。这些结果支持了这些三阴性乳腺癌细胞的多驱动增殖假说，并证明了双相数学模型可用于识别针对三阴性乳腺癌细胞的有效和协同靶向药物组合。
用于肿瘤靶向治疗的羟基磷灰石基载体
恶性肿瘤是严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。1目前，恶性肿瘤的治疗主要有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。其中，手术、放疗等局部治疗只能针对恶性肿瘤的原发部位和部分转移部位起效，对于通过血液或淋巴系统转移到其他部位的肿瘤不能彻底治愈。化疗属于全身治疗，可以治疗所有的肿瘤细胞，但化疗药物通常选择性较差，不能明确区分正常细胞和肿瘤细胞，导致治疗过程中对正常组织造成损伤。2靶向治疗和免疫治疗代表了肿瘤治疗的最大突破和进展，免疫治疗通过激活人体免疫系统，依靠自身的免疫功能杀死肿瘤细胞，正在成为一种强有力的肿瘤治疗方法。然而免疫治疗的广泛推行还面临诸多挑战，如其严重的不良反应、非特异性炎症及自身免疫性炎症等。3靶向治疗是指通过与致癌位点选择性结合，在肿瘤部位形成高浓度的靶向药物，从而降低靶向药物对肿瘤细胞的杀伤作用。
锌有机金属骨架疫苗控制......
肿瘤细胞外基质（ECM）不仅构成T细胞浸润的物理屏障，而且调控多种免疫抑制途径，是免疫治疗失败的重要原因。环鸟苷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路在激活CD8+T细胞、维持CD8+T细胞干性和增强抗肿瘤效果中起关键作用。本文报道了一种通过自组装制备的锌有机金属骨架疫苗（ZPM@OVA-CpG），该疫苗在酸性条件下实现Zn2+在树突状细胞（DC）溶酶体和肿瘤微环境中的定点释放。该疫苗主动靶向DC，显著增强cGAS-STING信号，促进DC成熟和抗原交叉呈递，诱导CD8+T细胞的强烈活化。同时，疫苗到达肿瘤部位，释放Zn 2+，显著上调基质金属蛋白酶2活性，降解肿瘤ECM多种胶原成分，有效缓解免疫抑制，显著增强CD8+T细胞的肿瘤浸润和杀伤作用。ZPM@OVA-CpG疫苗不仅解决了抗原递送效率低和CD8+T细胞活化能力弱的难题，而且首次实现了疫苗对肿瘤ECM的降解，为研发高效的新型肿瘤疫苗提供了良好的治疗平台。
针对人类 LIV1 的潜在抗体-药物偶联物...
摘要 三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌发病率的15%～20%，是唯一缺乏针对性治疗的乳腺癌亚型。文献报道LIV1在TNBC和其他实体肿瘤中高表达。这使得LIV1成为治疗TNBC的潜在靶点。本研究旨在开发用于治疗TNBC的抗LIV1抗体。本研究开发了一种新型的抗LIV1抗体Ab1120，并将其与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联以获得抗体-药物偶联物Ab1120-vcMMAE。用于Cell Counting Kit-8方法评估抗体-药物偶联物对细胞系MDA-MB 231（高LIV1表达乳腺癌细胞系）、MDA-MB-468（低LIV1表达乳腺细胞系）和293C18（LIV1阴性人胚肾细胞）的杀伤作用。通过评估治疗后肿瘤体积和体重来确定 Ab1120-vcMMAE 对 MDA-MB-231 异种移植模型的抗肿瘤作用。体外分析表明 Ab1120-vcMMAE 是 LIV1 过表达细胞系增殖的强效抑制剂。体内结果证明了其在细胞衍生的异种移植乳腺肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤活性。本研究结果提示 Ab1120-vcMMAE 可作为 LIV1 高表达乳腺癌患者的新型治疗药物。
新兴纳米/生物技术驱动溶瘤病毒 -
溶瘤病毒（OVS）作为一种有前途的抗肿瘤方法对肿瘤免疫疗法做出了重要贡献，这引起了人们的注意。他们提供了双重机制，包括对肿瘤细胞的直接杀伤作用以及用于升高抗肿瘤反应的免疫激活，这在许多临床前研究中已被证明。尤其是自然或转基因病毒，因为临床免疫制剂已成为一种新的有前途的肿瘤治疗方法。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了塔利米烯Laherparepvec（T-VEC）治疗晚期黑色素瘤的治疗，可以将其视为OV临床翻译中的里程碑成就。在这篇综述中，我们首先讨论了OV的抗肿瘤机制，重点是靶向，复制和传播。我们进一步概述了肿瘤中当前OV的艺术状态，并强调了活化的生物学作用，特别是包括免疫力。更重要的是，从不同的角度进行了系统地讨论基于OVS的增强的免疫反应，例如与免疫疗法，OVS的遗传工程，与纳米生物学技术或纳米颗粒的整合以及抗病毒反应反应，并在原理上阐明它们的情况下。还强调了诊所中OV的发展，以分析临床试验中不同OV应用的现实和关注。最后，讨论了OVS作为已经广泛接受的治疗方法的未来观点和挑战。本评论将对OV开发提供系统的综述和深入了解，并为推动进一步的临床翻译提供新的机会和指导途径。
外泌体包裹mPEG-PLGA的研究...
靶向药物的出现给晚期肝癌患者带来了希望，但由于人体内环境复杂多样，靶向药物的整体反应率并不高，因此如何高效地将靶向药物递送至肿瘤部位是当前研究的一大挑战。本项目拟构建负载Sora的mPEG-PLGA纳米粒并将其与外泌体包裹用于肝细胞癌的靶向治疗。采用透析法制备mPEG-PLGA载药纳米粒，并通过TEM和DLS对其进行表征。将得到的纳米粒与肝癌细胞外泌体共孵育，在脉冲超声条件下得到外泌体包裹的载药纳米粒（Exo-Sora-NPs），并通过Western blot、透射电子显微镜（TEM）和动态光散射（DLS）对其进行表征。 CCK-8实验检测Exo-Sora-NPs对肝癌细胞的毒性作用；用共聚焦显微镜检测肝癌细胞对纳米粒子的摄取效率；建立H22肝癌皮下移植瘤模型后，通过肝癌组织冰冻切片，用共聚焦显微镜观察纳米药物在肝癌组织中的蓄积和浸润深度；给药后测量小鼠肿瘤大小、体质量、病理及血清学分析。外泌体包裹的mPEG-PLGA聚合物载药粒子具有良好的靶向性和生物安全性，在一定程度上能够以较小的全身反应将药物靶向至肿瘤部位，并对肿瘤有高效的杀伤作用，外泌体包裹的纳米载药粒子作为药物载体具有很大的潜力。