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World File Search System构象变化
结构质谱法探测了抑制剂诱导的CDK12/CDK13-CYCLIN K解离的变构激活
摘要：对于细胞周期蛋白依赖性激酶12和13（CDK12和CDK13）的有效抑制剂的合理设计和开发在很大程度上取决于对动态抑制构象的理解，但很难通过常规特征工具来实现。在此，我们整合了赖氨酸反应性分析（LRP）和天然MS（NMS）的结构质谱法（MS）方法，以系统地询问动态分子相互作用和CDK12/CDK13-CYCLIN K（cyck）的整体蛋白质组装，而小型分解物的调节构成。基本结构见解，包括抑制剂结合袋，结合强度，界面分子细节和动态构象变化，可以从LRP和NMS的互补结果中得出。我们发现抑制剂SR-4835结合可以极大地破坏CDK12/CDK13-CYCK相互作用，以异常的变构激活方式，从而为激酶活性抑制提供了一种新颖的替代方法。我们的结果强调了LRP与NMS的巨大潜力，用于评估和合理设计分子水平的有效激酶抑制剂。
药物发现和生物蟒分析 MBP-...
摘要：髓系细胞白血病 1 (Mcl1) 是一种抗凋亡蛋白，在包括白血病在内的多种癌症中过度表达，使其成为治疗干预的有吸引力的靶点。本研究使用 Biopython 进行结构分析和 CBDock 进行分子对接模拟，探索了 MBP-Mcl1 和配体 12 之间的相互作用。使用 Py3Dmol 进行结构可视化，深入了解结合位点的可及性和蛋白质-配体相互作用。检查 MBP-MCL1 等蛋白质序列，有助于识别蛋白质的分类。结果揭示了配体 12 的高结合亲和力、结合后 Mcl1 的构象变化最小以及关键的残基相互作用。Biopython 为研究人员在靶向治疗方面的进步做出了贡献，为白血病患者带来了潜在的结果。这些发现突出了配体 12 是针对髓系细胞白血病的靶向治疗的有希望的候选药物，并建立了一种将计算工具整合到药物发现中的工作流程。
e202201775.full.pdf
4型分泌系统是大型且用途广泛的蛋白质，可通过水平基因转移促进抗生素耐药性和其他毒力因子的传播。共轭类型4分泌系统依赖于放松酶来处理DNA以准备运输。trai来自研究良好的质粒PKM101就是一种这样的松弛酶。在这里，我们报告了TRAI与其底物DNA复合物的跨酯酶结构域的晶体结构，突出了共轭弛豫酶的保守DNA结合机理。此外，我们还提出了TRAI的跨酯酶结构域的APO结构，其中包括大多数动力的拇指区域。这使我们第一次可以看到DNA结合时拇指子域的大构象变化。我们还表征了跨酯酶结构域，解旋酶结构域和全长TRAI的DNA结合，缺口和宗教活动。与文献中的先前指示不同，我们的结果表明，来自PKM101的Trai转源酶结构域以保守的方式表现出R388和F质粒的同源物。
水中DNA插入药物的单分子传感
摘要地表水中药物残留物的发生是一个引起环境问题。要遵循自然资源保护的措施的演变，需要采用敏感和快速的水质监测方法。我们最近管理了束缚粒子运动（TPM）的并行化，这是一种单分子技术，对DNA的构象变化敏感。在这里，我们研究了高吞吐量TPM（HTTPM）检测插入DNA的药物的能力。作为概念证明，我们分析了两个DNA插入染料yoyo-1和Sytox橙的HTTPM信号。随后用阿霉素证明对插入药物的有效检测。我们进一步评估了检测卡马西平的可能性，卡马西平是一种在水中大规模开处方和持续的抗癫痫药，已被描述为通过插入与DNA相互作用。我们通过其他技术证实的结果表明，实际上，卡马西平不是DNA插入量。用不同的水缓冲液和解决方案获得的结果比较使我们能够通过HTTPM确定监测互化化合物的最佳条件。
染料在氮化硼纳米管内的约束
有机染料在人们的生活中随处可见。尽管有机染料在我们的生活中无处不在，但它们在生理条件下本质上是光降解和反应性的。[1] 自十九世纪以来，人们就已发现[2] 染料的不稳定性部分源于激发态寿命期间发生的不同光激活物理和化学过程，其中包括通过系统间窜越形成暗态、[3,4] 分子构象变化、[5] 以及由于明暗态之间随机偏移而引起的光诱导充电和触发暂时性扰动（闪烁）。[6–8] 更重要的是，与染料接触的活性氧化物 (ROS) 会诱导不可逆的光致发光 (PL) 消光，称为光漂白或褪色。[9,10] 这些过程大大减少了进行实验的时间窗口，从而限制了生物成像应用和各种条件下的体内监测。例如，绿色荧光蛋白 (GFP) 在光漂白之前提供有限数量的吸收/发射循环，发射光子数在 10 4 到 10 5 之间。尽管如此，GFP 仍然非常受欢迎，作为荧光探针，尽管它们的使用在典型的成像条件下仅限于几分钟。[11,12]
通过二氧化硅纳米粒子形状和浓度调整热响应聚合物溶液的热力学，光学和流变特性
刺激性响应性的“智能”材料可以积极响应外部田地并实时改变其微观或纳米结构，这是灵活显示器中未来技术的基础[1-3]，生物传感器[4]，有机光发射二极管[5，6]和薄膜膜片摄影膜片呈现图形细胞[7-9]。这些结构响应可以导致物理性质的显着增强，例如光反射率[10-12]，热电传导率[13-15]或机械强度[14，15]，打开了越来越复杂的应用。热响应聚合物溶液是响应式材料的一个例子，这些材料显示出随温度变化而显示出巨大的微结构响应。表现出较低临界溶液温度（LCST）的聚合物由于溶解度恶化而随着温度的增加而经历构象变化。高于此解散温度，发生宏观相分离。最彻底研究的热响应聚合物溶液之一是水（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）[16] [16]，其在接近体温（〜32°C，依赖于聚合物特性）的LCST附近。
粘合素超元在循环挤出过程中DNA
抽象的粘着蛋白将基因组DNA挤压成促进染色质组装，基因调节和重组的环。在这里，我们表明粘着蛋白将负超胶引入挤出的DNA中。超螺旋需要粘蛋白的ATPase头，这些头部夹紧DNA以及在粘蛋白的铰链上的DNA结合位点，表明在铰链和夹具之间约束粘蛋白超侧Coil DNA。我们的结果表明，一旦粘蛋白在超涂层期间达到其失速扭矩，DNA挤出会停止，而粘蛋白突变体预测会停滞在较低的扭矩形成细胞中的较短环。这些结果表明，超涂层是环挤出机制的组成部分，并且粘着蛋白不仅通过循环DNA，而且通过将其超级旋转来控制基因组结构。真核间相细胞中的主要文本，SMC（“染色体的结构维持”）复合粘着蛋白将基因组DNA折叠成环和拓扑结构域（TADS;参考（1-4）），可以调节转录（5），重组（6，7），姐妹染色单体分离（8）和复制（9）。粘着蛋白通过由ATP结合 - 水溶液周期控制的构象变化（12）（在（13）中进行了综述），将DNA挤压为环（10，11）。这些是由粘蛋白的SMC1和SMC3亚基催化的，其中包含50 nm长的盘绕螺旋，二聚体“铰链”结构域和球形ATPase'heads'（图s1a），与ABC转运蛋白相关（14）。在ATP结合后，粘蛋白的头部接合和一个称为NIPBL“夹具” DNA的亚基在接合的ATPase头顶上（参考（12，15-17）;如图。s1b）。这些动作产生〜15 pn力（18）和循环挤出步骤〜40 nm（100-200 bp;ref。（19）），表明在头部互动过程中将DNA卷入形成循环中。相比之下，在环挤出过程中DNA的构象变化知之甚少。拓扑异构酶II在粘着蛋白环的底部结合并切割DNA（20-23），这表明DNA在这些位点上是超螺旋的。有丝分裂SMC复合物冷凝蛋白还与拓扑异构酶（24-30）共定位并相互作用，并且可以在体外超涂DNA（31-33）。已经提出了此过程发生在循环挤出过程中（31，33），但发现粘着蛋白不适合
Aficamten 是一种小分子心脏肌球蛋白抑制剂，用于治疗肥厚型心肌病
肥厚性心肌病 (HCM) 是一种遗传性肌节疾病，会导致心脏收缩过度。一流的心脏肌球蛋白抑制剂 mavacamten 可改善阻塞性 HCM 的症状。我们在此介绍一种选择性小分子心脏肌球蛋白抑制剂阿菲卡汀，它通过显著减缓磷酸盐释放来降低 ATPase 活性，从而稳定弱肌动蛋白结合状态。阿菲卡汀与肌球蛋白催化域上的变构位点结合，不同于 mavacamten，可防止进入强肌动蛋白结合力产生状态所需的构象变化。通过这样做，阿菲卡汀减少了驱动肌节缩短的功能性肌球蛋白头部的数量。在前动力冲刺状态下与心脏肌球蛋白结合的阿菲卡汀的晶体结构为理解其对平滑肌和快速骨骼肌的选择性提供了基础。此外，在心肌细胞和携带肥大性 R403Q 心肌肌球蛋白突变的小鼠中，阿菲卡汀可降低心脏收缩力。我们的研究结果表明，阿菲卡汀有望成为 HCM 的治疗方法。
大环肽抑制剂陷阱MRP1在催化无能的构象中
三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运蛋白，例如多药耐药蛋白1（MRP1），通过在质膜上输出异种化合物来预防细胞毒性。然而，构型MRP1功能阻碍了某些癌症的血脑屏障递送，而MRP1过表达导致获得的多药耐药性和化学疗法衰竭。小分子抑制剂具有阻断底物运输的潜力，但很少显示MRP1的特异性。在这里，我们鉴定出一种名为CPI1的大环肽，该肽抑制了MRP1，但显示出对相关多药物多糖转运蛋白P-糖蛋白的最小抑制作用。在3.27Å分辨率下的冷冻电子显微镜（冷冻EM）结构表明，CPI1与生理底物白细胞三烯C4（LTC 4）在同一位置结合MRP1。与两个配体相互作用的残基都包含大型，柔性的侧链，它们可以形成各种相互作用，揭示了MRP1如何识别多个结构无关的分子。CPI1结合可以防止三磷酸腺苷（ATP）水解和底物转运所需的构象变化，这表明它可能具有作为治疗候选者的潜力。
AhR 与癌症：从基因分析到靶向治疗
芳烃受体 (AhR) 是一种配体激活的转录因子，具有多种关键的细胞功能 [1]。它属于碱性螺旋-环-螺旋/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS) 家族，广泛分布于组织和物种之间 [2][3]。该受体在脊椎动物分支中的进化使其能够与多种结构多样的配体结合。事实上，AhR 可以与内源性（FICZ、犬尿氨酸等）和外源性（TCDD、BaP 等）低分子量平面配体结合，这些配体可以表现出组织特异性的激动剂或拮抗剂活性 [4][5]。在没有配体的情况下，AhR 构成胞浆多蛋白复合物的一部分，该复合物由 c-Src 激酶、Hsp90 以及分子伴侣 p23 和 XAP2 组成 [6][7]。配体与 AhR 结合可诱导构象变化，导致蛋白质复合物解离和 AhR 核转位。在细胞核中，AhR 与其伴侣蛋白 AhR 核转位蛋白 (ARNT) 二聚化，并与靶基因调控区中的外来生物反应元件 (XRE) 结合，诱导其转录 [8][9]。